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1、肿瘤新生血管形成与肿瘤发展肿瘤抑制剂细胞毒药物/针对肿瘤靶向药物血管抑制剂作用机制抑制肿瘤细胞生长和阻断血管生成蛋白合成(例如bFGF，VEGF，TGF-a)抑制内皮细胞对血管生成蛋白VEGF起作用bFGFVEGFTGF-内皮细胞SandlerAB,etal.ProcASCO2004;23:127(Abs.2000)ד抗血管生成疗法”示意图细胞癌变小肿瘤肿瘤生长分泌生长因子诱发新生血管新生血管向肿瘤供养癌细胞通过血管扩散肿瘤休眠血管阻断新生血管血管血管新生血管生成与肿瘤生长、转移的关系AdaptedfromPo
2、onRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–25新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色恶变前期恶性肿瘤肿瘤生长血管侵袭微转移处于休眠状态明显的转移(肿瘤无血管)(血管新生开始)(肿瘤形成血管)(肿瘤细胞进入血管内)(远道种植)(再次形成新生血管)30,663paperspublishedonangiogenesisfrom1967-April20071,846asofApril1,2007050010001500200025003000350040004500500019671969
3、1971197319751977197919811983198519871989199119931995199719992001200320052007YearsNumberofpapers4456in20063in197138in1980198in1990AngiostatinEndostatinAvastinMacugenTheVEGFfamilyarecriticaltumor-secretedangiogenicfactorsThevascularendothelialgrowthfactor(VEGF)f
4、amilyarecriticaltumorsecretedsignalingmoleculesthatstimulateangiogenesis andlymphangiogenesisTherearefivemembers oftheVEGFfamily (VEGF-A,VEGF-B,VEGF-C, VEGF-D,VEGF-E)VEGF-BVEGF-AVEGF-EVEGF-CVEGF-DVEGFsbindtoVEGFreceptorsonendothelialcellsVEGFfamilymembers bind
5、tosurfacereceptors onendothelialcellsTherearethreeVEGFreceptors:VEGFR-1,VEGFR-2,andVEGFR-3VEGFR-1andVEGFR-2stimulateangiogenesis,VEGFR-3stimulatesangiogenesisandlymphangiogenesisVEGFR-1VEGFR-2VEGFR-3DifferentVEGFfamilymembersbindandactivatedifferentVEGFrecepto
6、rsVEGFR-1isactivatedbyVEGF-AandVEGF-BVEGFR-2isactivatedbyVEGF-A,VEGF-C, VEGF-D,andVEGF-EVEGFR-3isactivatedbyVEGF-CandVEGF-DO’reillyMS,etal.Cell1997;88:277-285.内皮抑素ES最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白。内皮抑素ES是由细胞外基质成分胶原ⅩⅧ的羧基末端水解而来，含有184个氨基酸，分子量为20KD。试验研究发现内皮
7、抑素ES具有强烈抑制血管生成的作用。内皮抑素Endostatin的发现内皮抑素的作用机理(一)Endostatin能作用于VEGF的受体KDR/Flk-1，阻止VEGF介导的信号传导。KimYM,etal.JBC,2002,277(31):27872-27879.干扰血管生成因子的作用：与bFGF竞争结合，干扰其信号转导途径。下调VEGFmRNA和蛋白表达，直接阻断VEGF受体的信号转导，从而抑制VEGF介导的内皮细胞迁移和血管生成。内皮抑素的作用机理(一)HajitouA,etal.FASEBJ.2002,16(
8、13):1802-1804.UrbichC,etal.FASEBJ.2002,16(7):706-708.基质金属蛋白酶MMP-2在血管生成中发挥重要作用，Endostatin能结合MMP-2的催化活性区，阻断其作用。LeeSJ,etal.FEBSletters,2002:147-152.内皮抑素的作用机理(二)Endostatin能结合于Tropomyos
