血管内皮细胞在慢阻肺并肺动脉高压的研究进展.doc

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1、血管内皮细胞在慢阻肺并肺动脉高压的研究进展【摘要】慢性阻塞性肺病(COPD)是呼吸系统常见病，呈进展性，最终发展成肺原性心脏病(CCP)，肺动脉高压（PAH）是COPD发展为CCP的中心环节。在其发病机制及治疗方面，血管内皮细胞方面起着极为重要的作用。【关键词】血管内皮细胞慢性阻塞性肺病动脉高压综述　本文就近年来血管内皮细胞在慢阻肺并肺动脉高压的研究进展，综述如下。　　1血管内皮细胞在COPD并PAH发病机制的研究　　　　肺脏血管内皮细胞(VEC)衬于肺血管内腔表面，一方面维持血液的正常流动，起屏障作用，防止血小板和白细胞

2、黏附及有害物质入侵管壁。另方面具有分泌功能，合成及释放多种缩血管活性物质，如内皮素1(ET1)、血栓素A2(TXA2)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)等，以及舒血管活性物质，如一氧化氮(NO)、前列环素(PGIS)、降钙素基因相关肽(CGRP)、内皮源性超极化因子(EDHF)、C型钠利尿激素(CNP)等，共同调节血管壁的舒缩功能和平滑肌的增殖、迁移等。　　　　正常情况下内皮细胞的增殖率和凋亡率都很低，二者的动态平衡维持内皮细胞数量的稳定和血管功能的正常。而内皮细胞过度凋亡则是血管内皮损伤的一种重要形式，也是引起内皮功能障碍的

3、一个重要因素。　　　　目前公认的COPD并PAH发病机制为：肺血管内皮功能失调、低氧性肺血管收缩、肺血管重构。近年来研究表明，内皮细胞损伤是PAH的起始环节，而肺血管收缩增强和肺血管结构重建，可认为是由内皮细胞损伤后出现的主要血管变化特征。内皮细胞功能失调，导致内膜平滑肌细胞增殖，最终导致肺血管重构［1］。　　1.1血管内皮细胞损伤因素正常生理情况下，内皮细胞分泌的缩血管物质和舒血管物质之间的动态平衡，维持着血管正常的张力、内环境稳定。当受到炎症、缺氧、血流剪切力、遗传易感者接触某些药物病毒、内皮细胞基因突变等因素作用，肺

4、脏血管内皮细胞受损。　　　　Voelkel［2］等发现，环境因素可引起有遗传倾向的个体发生肺内皮细胞的凋亡，导致肺动脉高压的形成。张冀冠等［3］证实炎症刺激能够损伤血管内皮细胞，继而影响一些血管活性物质的表达。中国医学科学院基础所观察到低压缺氧1h，肺小动脉血管内皮细胞即出现细胞内水肿变性，7～14d时出现严重内皮细胞下水肿，内皮细胞与其下基质分离，削弱了内皮细胞对平滑肌细胞的作用。彭文鸿等［4］研究发现，缺氧4周后电镜下观察大鼠内皮细胞肿胀，线粒体肿大，内皮细胞成片凋亡、脱落，同时血浆中NO、LPO值异常升高，认为缺氧，

5、及缺氧后氧自由基的产生，加速了血管内皮细胞的凋亡。4　　1.2血管内皮细胞功能的异常国内外的多项研究表明，COPD早期阶段已存在肺血管内皮细胞功能失调［57］，内皮细胞慢性修复过程产生了NO、PGIS等血管活性物质，长期过度表达的ET1等血管收缩素，影响血管的张力，促进血管的重塑。上述因素单独或相互作用使PAH进一步加重。　　　　Cella等［5］发现COPD患者NO和血栓调节素TM水平显著减低，选择素超家簇中，P2显著增高，L2显著降低，表明内皮细胞部分功能失调和异常凝集。张洪玉等［6］观察了慢性低氧大鼠SOD的水平

6、降低，LPO的升高，提示内源性NO合成减少，表明血管内皮细胞受到了损害。Voelkel等［7］认为，在肺动脉高压时，内皮细胞功能失调导致原位血栓形成，支气管动脉栓塞；内皮细胞的凋亡和细胞老化导致毛细血管和毛细血管前微动脉损失及血管充血和瘀滞。　　1.3血管内皮细胞的凋亡Arao等［8］用(123)IMIBG闪烁法检测了COPD患者肺微血管内皮细胞损害，与动脉血氧分压显著相关，推测微血管内皮细胞凋亡在COPD发病机制中起到重要作用。LeeYS［9］ZhangTT［10］等多位学者，通过实验，以野百合碱(MCT)造模，通过损

7、伤肺动脉血管内皮，胶原纤维暴露，肺动脉血管内血栓形成，诱导肺动脉血管壁的重建，导致肺动脉高压。　　2血管内皮细胞在COPD并PAH治疗的研究进展　　　　内皮细胞凋亡为COPD并PAH的重要发病机制，内皮前体细胞(EPC)移植治疗PAH成为近年来的热点。加拿大的DuncanJ.Stewart教授领导的研究组将鼠EPC移植治疗MCT诱发的PAH大鼠，发现能几乎完全逆转的升高的肺动脉压，还能明显改善肺组织血管结构及生存率［11］。日本HedezoMori教授领导的研究组发现［12］，从脐带血中分离的内皮前体细胞能降低MCT诱发的

8、PAH。KENTARO等［13］的研究显示，骨髓来源的EPC可以被动员至肺动脉高压处的血管并参与PAH的肺血管重塑。KIMIO等［14］发现内源性促红细胞生成素，可促进慢性低氧小鼠骨髓来源的EPC的动员，阻止其PAH进程，减轻右心室肥厚和肺血管重构。NAGAYA等［15］应用MCT诱导的肺动脉高压裸鼠模