药物对呼吸系统毒性作用的分类及其机制

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1、第七章药物对呼吸系统的毒性作用一、呼吸系统的结构和功能三部分（图7-1）：鼻咽部气管-支气管部分呼吸部分（包括呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡囊和肺泡等）图7-1呼吸系统结构肺泡结构电镜下分为：Ⅰ型细胞（扁平细胞）Ⅱ型细胞（分泌细胞）肺泡巨噬细胞肺泡孔Lamber侧管呼吸膜（图7-2）血气屏障；分为六层：表面活性物质、液体分子层、肺泡上皮细胞、间质、毛细血管基膜和毛细血管内皮图7-2呼吸膜示意图二、药物对呼吸系统毒性作用的基本原理药物对呼吸系统毒性作用与机体对它的处置过程密切相关。（一）吸收1.气

2、态化学物气体毒性作用的形式，取决于它在呼吸道沉积的部位。如SO2；O3和NO2；CO和H2S沉积部位，取决于它的水溶性（水溶性差的，沉积部位深）吸收速度，取决于它的脂溶性（脂溶性强的，吸收快）2.气溶胶微粒大小药物微粒或小滴（气溶胶）在呼吸道沉积的部位，主要取决于微粒大小。微粒大小的描述：中位数、几何平均数和几何标准差（δg）δg：多分散气溶胶的一种度量；计算方法：δg=84.1%微粒大小/50%微粒大小注意：沉积到呼吸道之前，微粒大小是可以变化的。如NaCl沉积机制：拦截：如纤维，取决于纤维长度碰

3、撞沉降扩散：微粒直径≤0.5μm微粒大小与沉积部位没有十分明确的关系，大致如图所示(图7-3)鼻咽区（5-30μm）惯性冲击肺泡区≤1μm扩散方向改变气流速度很突然较突然较轻+++++++0气管支气管细支气管（1-5μm）沉降+++图7-3影响颗粒沉积的参数影响因素：呼吸方式（安静呼吸时；运动时；屏气时）气道直径（慢性支气管炎病人；吸入刺激性物质）（二）代谢转化外源性化学物的酶系，如细胞色素P450、NADPH-细胞色素P450还原酶、细胞色素b5、NADPH-细胞色素b5还原酶。（三）清除清除机制

4、：1）从呼吸道清除微粒被清除到胃及胃肠道；淋巴管及淋巴结；肺的血管系统。2）从机体清除咳嗽；擤鼻涕清除系统1）鼻咽和支气管纤毛运输系统粘液纤毛清除机制2）肺泡运输系统肺泡巨噬细胞（四）蓄积在肺脏富集某些外源性化学物，即为肺的蓄积作用，如百草枯。三、药物对呼吸系统毒性作用的分类及其机制药物对呼吸系统损害的类型：急性：表现为呼吸道粘膜的刺激作用和急性肺炎、肺水肿慢性：表现为肺坏死、肺纤维化、肺肿瘤等（一）气道反应部位：气管和大支气管应用：支气管激发试验参与介质：cGMP（鸟甘酸环化酶）、cAMP（腺甘

5、酸环化酶）、NO、组胺、前列腺素、白介素和P物质（二）肺水肿部位：呼吸膜机制：肺泡-毛细血管屏障通透性增加后果：肺结构和功能的急性损伤；水肿消退后遗留的异常。评价指标：肺含水量的测定（三）肺纤维化病理学标志：肺泡间质中胶原纤维的病灶染色增多部位：肺泡间质；小气道（四）肺癌可能机制：1）活化的致癌剂或其代谢产物引起DNA损害；2）活性氧引起DNA损害研究手段：1）肿瘤组织的检测；2）人支气管细胞培养呼吸道损伤的机制1）沉积，直接作用沉积部位是评估吸入物对人体危险性的一个重要指标。代谢解毒活化2）代谢活

6、化解毒代谢正常肺损伤3）肺氧化性毒性机制产生有害的活性氧自由基，导致一系列失调且有破坏性的氧化作用。如O3、博来霉素、百草枯对肺的毒性作用，以及石棉纤维致癌、致纤维化作用。肺毒性的介质1）转化生长因子β（TGH-β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）——肺纤维化2）白介素-1（IL-1）、白介素-2（IL-2）、白介素-5（IL-5）、白介素-8（IL-8）——肺上皮细胞的损害3）前列腺素E2、白三烯——肺细胞内信号传导4）细胞表面粘附因子（1）博来霉素肿瘤化疗药；可引起急性化学性肺炎和慢性肺纤维化，甚

7、至呼吸衰竭损害结果：毛细血管内皮细胞和Ⅰ型肺泡细胞的坏死，形成水肿和出血，迟延性Ⅱ型肺泡上皮细胞的增殖，最后肺纤维化使肺泡壁增厚代表性肺毒性药物可能机制：肺缺少使博来霉素灭活的酶对策：应用期间定期检查肺部情况，停药后注意随访；一旦发生肺部毒性反应，立即停止化疗并用激素治疗（2）环磷酰胺抗癌药和免疫抑制剂；可引起出血性膀胱炎和肺纤维化可能机制：由细胞色素P450代谢成丙烯醛等活性代谢物，启动脂质过氧化作用（3）吗啡大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮喘，可能与其促进柱状细胞组胺的释放有关。附：其它肺毒

8、物1.百草枯除草剂；肺脏蓄积作用强；被Ⅰ型和Ⅱ型肺上皮细胞摄取、活化，通过肺氧化性毒性机制引起肺损害；急性作用呈肺水肿，慢性作用呈肺纤维化；特征：弥散性间质和肺泡内纤维化2.石棉、二氧化硅等工业肺毒物引起肺损伤的气源性毒物四、呼吸药给药器具的安全性评价呼吸药给药途径特殊，多经吸入或鼻腔内给药，因此给药制剂应用于临床试验时，除了与其它药物一样评价给药剂量、给药时间等因素外，还要求对该制剂的免疫毒性、生殖毒性、给药器具以及特殊释放物质、赋形剂等进行综合评价。给药器具的安全