呼吸系统对药物的毒性反应

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1、呼吸系统对药物的毒性反应急性损伤呼吸道损伤肺水肿坏死变态反应慢性损伤肺纤维化肺气肿哮喘肺肿瘤肺损伤机制任何途径来源的药物进入肺脏，在肺内代谢酶的作用下活化为具有高度活性的代谢产物，后者损伤肺脏；经肺脏外吸收的药物在肝脏内被肝微粒体酶代谢活化为活性代谢产物，后者经血循环到肺脏引起肺损伤；药物在肺脏内的反复氧化-还原消耗了大量的细胞辅助因子如NADPH，同时产生大量的活性氧族，造成肺脏的氧化负荷损伤。第九章药物对心血管系统的毒性作用心血管系统的组成一、概述新药临床前一般药理学研究内容的要求，主要观察：1、精神神经系统2、心血管系统心率、心电、血压。综合评价

2、药物对心血管系统的影响。3、呼吸系统心肌细胞的结构特点：与骨骼肌相比，有更多的线粒体。心肌易受影响的两个机制：1、能量的利用：2、细胞内钙离子的移动：心肌毒性作用·心肌炎·心包炎·心肌病·对核酸合成的影响·心跳骤停·心瓣膜损害·心肌缺血与心肌梗死·心绞痛血管毒性作用·动脉粥样硬化·血管病变·高血压症·低血压症心律失常·心律失常·尖端扭转性室性心动过速二、毒性作用药物对心血管系统的毒性作用取决于药物的种类、作用时间与作用强度心血管毒物致心脏损伤示意图心血管毒物电生理变化生化改变（心律不齐）（钙稳态）可逆性转录因子凋亡/坏死肥大基因上调心肌肥大组织低灌流代偿机

3、制激活去甲肾上腺素血管紧张素II负向调节细胞因子（ANPBNP）（TNF-a）心肌重建凋亡/坏死心力衰竭心血管毒物对血管的毒性作用抗菌剂、抗凝剂等治疗药物：过敏反应、脉管炎；破坏大血管、毛细血管、凝血机制损伤：出血血小板凝集、粘附性增强、凝血因子增多或活性增强：动静脉血栓抗凝血酶原III或抑制纤维蛋白分解：动脉栓塞静脉淤血：静脉栓塞心肌炎心肌炎（myocarditis）：是由各种原引起的心肌局限性或弥漫性炎症。主要包括病毒、细菌、寄生虫、免疫反应性心肌炎。药物可引起变态反应性心肌炎，如磺胺、青霉素、四环素、链霉素、金霉素、保泰松、消炎痛、抗抑郁药（阿密曲替

4、林）及抗癫痫药（苯妥英钠）等。病变主要累及左心室、室间隔、常为间质性心肌炎，心肌细胞坏死、淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞的浸润。心包炎·药物性狼疮时，也有心包炎局部表现。·任何能引起心肌炎的药物也能引起心包炎。·青霉素过敏。·甲基麦角胺和普拉洛尔（心得宁）：心包纤维化心肌病啤酒性心肌病钴：啤酒的发泡稳定剂严重的致死性心肌病机制：1、抑制氧吸收2、干扰三羧酸循环3、钙在线粒体内的蓄积钴为人体必需的微量元素之一，构成维生素B12的成分。对核酸合成的干扰抗肿瘤药：阿霉素、柔红霉素、多柔比星、环磷酰胺、5氟尿嘧啶。临床表现：心衰。长期用药心肌细胞变性、萎缩、间质水

5、肿、纤维化柔红霉素：对心脏有直接毒性氧自由基形成，DNA单链断裂心跳骤停原发性：直接或间接作用于心脏的药物如奎尼丁、洋地黄、依米丁、巴比妥类、氯喹、普鲁卡因酰氨、麻醉剂、安眠药、氨茶碱等，中毒后都能引起不同程度的心肌损害，严重时心跳骤停。继发性：青霉素的过敏性休克等。其他：高血压和低血压等心瓣膜损害1、甲基麦角胺：5-HT拮抗药、用于偏头痛的治疗。不良反应：心内膜纤维化、心肌梗死、心瓣膜损害。每日药量和每周总药量有限制。2、芬氟拉明、芬特明：食欲抑制剂。可致二尖瓣、主动脉瓣、三尖瓣疾病。病人出现二尖瓣拉长、增厚、变白和发亮。心绞痛、心肌缺血与心肌梗死•心绞

6、痛是冠状动脉供血不足、心肌暂时缺血和缺氧所引起的症状，是冠心病的主要临床表现。•其诱发因素颇多。•药物包括治疗心绞痛的药物，由于自身的药理作用或应用不当（剂量过大或骤然停药）也可引起心绞痛。导致心绞痛的药物：1.硝酸甘油是治疗和预防心绞痛的首选药物。用量过大：加剧心绞痛。长期或大量使用，骤然减量或停药可诱发心绞痛、急性心肌梗死和猝死。2.钙拮抗剂·作用机制：Ca2+内流阻滞剂；降低血压，增加冠状动脉血供，抑制心肌收缩、降低心肌耗氧量；·长期应用可使细胞内钙耗竭，同时抑制肾上腺髓质和交感神经末梢释放儿茶酚胺，导致神经递质储积，突然停药可使钙进入细胞内增加、交

7、感神经兴奋增强，引起冠状动脉及全身血管痉挛。导致心绞痛的药物：3.血管扩张药·药物：潘生丁、心可定、罂粟碱、氨茶碱、维拉帕米；·扩张小血管，血流再分配，有扩冠和降压的作用；·正常小动脉扩张较缺血区小动脉明显，能诱发或加重心绞痛。导致心绞痛的药物：4.乙酰水杨酸（ASA、阿司匹林）小剂量：抑制血小板环氧酶→减少血小板中血栓素A2(TXA2）的生成→影响血小板的聚集及抗血栓形成→抗凝作用。50-100mg/日大剂量：抑制血管壁中PG合成酶→减少前列环素(PGI2）→促进血栓形成→凝血作用。4g/日导致心绞痛的药物：5.抗高血压药药物：肼苯达嗪、哌唑嗪、二氮嗪作

8、用：反射性引起交感神经兴奋性增强降低冠状动脉灌注压心肌缺氧诱发或加