免疫耐受—医学课件

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1、免疫耐受Immunetolerance本章要求掌握：免疫耐受的概念和特点。熟悉：免疫耐受的机制。了解：免疫耐受的形成及与临床医学的关系。免疫系统外来抗原免疫正应答清除病原体自身抗原免疫不应答或免疫负应答不引起自身免疫病抗原特异性的T细胞与B细胞不能被激活不能产生特异免疫效应细胞及(或)特异性抗体不能诱导产生正免疫应答的现象Ag免疫耐受诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原免疫耐受具有特异性：只对特定抗原不应答,对不引起耐受的抗原,仍能进行良好的免疫应答。免疫抑制：使用免疫抑制剂非特异性第一节免疫耐受的形成及表现一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受1.胚胎期嵌合体形成的耐受Owen(1945)

2、发现的异卵双生胎牛，胎盘融合，形成血型嵌合体，出生后皮肤移植不排斥。2.胚胎期人工诱导的免疫耐受反复注射各种剂量的BSA成年小鼠BSA+弗氏完全佐剂不出现对BSA的抗体应答实验证明，成年鼠也可诱导免疫耐受，但较胚胎期和新生期明显困难。人工诱导成年期小鼠免疫耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受1、抗原因素⑴、抗原剂量过高或过低剂量抗原均可诱导耐受T细胞耐受易于诱导，所需抗原剂量低，耐受时间长B细胞耐受所需抗原剂量高，耐受持续时间短抗原剂量过低不足以激活T、B细胞抗原剂量过高诱导应答细胞凋亡或诱导抑制性T细胞活化⑵、抗原类型及剂型分子量小的抗原导致免疫耐受能力强可溶性抗原、非聚合的单体蛋白质常为

3、致耐原⑶、抗原免疫途径口服或静脉注入易致耐受易致耐受顺序：静脉注射＞腹腔注射＞皮内、皮下注射⑷、抗原持续存在自身抗原反复刺激，缺少共刺激信号⑸、抗原表位特点诱导Treg细胞活化的抗原表位⑹、抗原变异HIV：变异后产生模拟抗原，能与抗原识别受体结合，但不能产生第一信号。2、机体方面的因素遗传背景（种属和品系）灵长类、有蹄类动物诱导建立耐受性一般需要在胚胎期小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导成功机体免疫状态第二节免疫耐受机制一、中枢免疫耐受胚胎期及出生后T与B细胞发育过程中,遇自身抗原所形成的耐受。二、外周免疫耐受在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自身抗原或非自身抗原形成的耐受。外周耐受

4、机制：1、克隆清除及免疫忽视自身抗原应答的T及B细胞克隆，不能均在胸腺/骨髓中被消除自身应答细胞与相应组织特异抗原并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的发生——免疫忽视如自身抗原的浓度低→自身T细胞不足以活化自身抗原浓度高者,可经APC提呈自身抗原，但这类未经活化的APC共刺激分子表达低→自身T细胞凋亡——克隆清除病原体感染、自身抗原模拟→APC活化→共刺激分子表达→诱导自身免疫应答（打破耐受）2、克隆无能及不活化iDC能提呈自身抗原，但不表达第二信号分子组织细胞能提呈自身抗原，但不表达第二信号分子自身反应性T细胞无能→易凋亡，被克隆清除部分克隆无能淋巴细胞仍能长期存活，在IL-2提供下,

5、可进行克隆扩增→自身免疫病3、免疫调节细胞的作用Treg——CD4+CD25+FoxP3+自然调节性T细胞——胸腺适应性调节性T细胞——外周抑制CD4+T和CD8+T细胞的免疫应答Treg↓→失去抑制→自身免疫病4、细胞因子的作用低浓度细胞因子→自身反应性T细胞和B细胞有限增殖高浓度细胞因子→自身反应性T细胞和B细胞大量增殖→自身免疫病5、信号转导障碍与免疫耐受T、B细胞的活化信号→经信号转导途径→最终活化转录因子→促进相关基因表达，这一过程受负性信号分子反馈调控。负性信号分子表达不足或缺陷→不能产生免疫耐受→自身免疫病6.免疫隔离部位的抗原生理条件下不致免疫应答如胎盘：使遗传有父亲MHC

6、分子的胎儿不被母体的免疫系统排斥。产生原因：生理屏障抑制性细胞因子的作用第三节免疫耐受与临床（一）建立免疫耐受：移植，自身免疫病1、口服免疫原——诱导局部免疫应答，抑制全身免疫应答2、静脉注射抗原——输注同种异型血细胞3、移植骨髓或胸腺——建立正常免疫网络调节功能4、转染基因——受体骨髓干细胞转染同种异型基因5、脱敏治疗——皮下多次注射小剂量变应原,诱导IFN-γ及TGF-β产生,促进IgG产生。6、防止感染——减少/缓解自身免疫病7、诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞，如EAE中抗Th1TCR独特型的T细胞产生。8、自身抗原肽拮抗剂的使用——抑制自身抗原肽与TCR或BCR结合（二）打破

7、免疫耐受：抗肿瘤，抗感染1、免疫原及免疫应答分子用于肿瘤免疫治疗肿瘤抗原疫苗给APC转染第二信号基因2、抗免疫抑制分子及调节性T细胞用于肿瘤免疫治疗抗CTLA-4单抗，阻断负调控CpG逆转Treg抑制功能3、细胞因子及其抗体的合理使用IFN-γ诱导APC上调节器MHCII类分子肿瘤细胞常产生TGF-β，抗TGF-β抗体4、多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子诱导免疫耐受形成的最佳时期是2002A．成年期B．幼年期C