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1、多发性硬化的轴索损伤1.复发缓解型多发性硬化的轴索损伤1.1神经功能缺损：复发-缓解型患者都呈现交替发作的神经功能缺损和恢复。这种可逆性神经功能缺损是由于多发性硬化病灶水肿和炎性脱髓鞘引起的暂时性神经传导阻滞所致；随后炎症和水肿消退，临床上表现为神经功能恢复。尽管在RRMS的早期也存在广泛性轴索缺失，但是由于人类神经系统的代偿能力，最初的轴索缺失不会出现显著的临床症状。DuttaR,TrappBD.Mechanismsofneuronaldysfunctionanddegenerationinmultiplesclerosis.ProgNeurobiol
2、,2011,93:1⁃12.1.2轴索损伤：轴索运输蛋白质异常蓄积：淀粉样前蛋白（APP）蓄积。N型钙通道的孔形成亚基和亲代谢性谷氨酸盐受体在急性脱髓鞘轴索中堆积，它们可嵌入轴膜，导致轴索功能障碍和横断；神经微丝（NF）脱磷酸化。急慢性病灶中检测出许多非磷酸化神经微丝表达阳性的卵圆体，提示轴索运输中断，此为轴索横断的标志物。GeurtsJJ,WolswijkG,BoL,etal.AlteredexpressionpatternsofgroupⅠandⅡmetabotropicglutamatereceptorsinmultiplesclerosis.Br
3、ain,2003,126(Pt8):1755⁃1766.1.3轴索损伤机制：炎症可能是介导RRMS早期轴索损伤的机制之一。活化的免疫细胞和神经胶质细胞可释放多种物质，包括蛋白水解酶、基质金属蛋白酶、细胞因子、氧化产物和氧自由基等，导致轴索破坏。1.3.1一氧化氮（NO）诱导型一氧化氮合酶（iNOS）是一氧化氮合成的关键酶之一，它在急性炎性病灶中表达水平升高，导致一氧化氮浓度升高。一氧化氮及其衍生物过氧亚硝酸盐可产生多种负性效应，包括调节关键离子通道、抑制线粒体呼吸等，造成轴索传导功能障碍甚至结构破坏。LiuJS,ZhaoML,BrosnanCF,etal
4、.Expressionofinduciblenitricoxidesynthaseandnitrotyrosineinmultiplesclerosislesions.AmJPathol,2001,158:2057⁃2066.1.3.2谷氨酸盐由谷氨酸盐介导的兴奋性中毒是许多急性或慢性神经变性疾病的关键机制。MRS研究证明，急性病灶中谷氨酸盐水平显著升高。基于谷氨酸盐受体的表达，过量的谷氨酸盐可以白质中的重要成分作为靶点，通过活化离子型和亲代谢型受体，导致具有毒性作用的细胞质Ca2+蓄积和细胞死亡。OuardouzM,CoderreE,BasakA,et
5、al.Glutamatereceptorsonmyelinatedspinalcordaxons:Ⅰ.GluR6kainatereceptors.AnnNeurol,2009,65:151⁃159.1.3.3特异性免疫攻击。急性期病灶炎性脱髓鞘后，免疫隔离的轴索抗原暴露，诱发针对轴索抗原的自身免疫应答，是多发性硬化轴索变性的另一可能机制。研究均证实，CD4+和CD8+T细胞是多发性硬化病灶轴索横断的可能机制，而且已经在一些多发性硬化患者的体内检测到对抗轴索成分的抗体，如微管蛋白和神经微丝。MedanaI,MartinicMA,WekerleH,etal.
6、TransectionofmajorhistocompatibilitycomplexclassⅠ-inducedneuritesbycytotoxicTlymphocytes.AmJPathol,2001,159:809⁃815.2.继发进展型多发性硬化的轴索损伤2.1神经功能缺损：大部分SPMS患者出现持续性神经功能下降，但其MRI并无新发炎性脱髓鞘病灶。随着病程的进展，患者临床神经功能缺损程度与总T2高信号病灶负荷无明显相关性，而与脑萎缩高度相关。MRS分析发现，多发性硬化步入进展阶段归因于严重的轴索缺失。抗炎治疗对SPMS患者无效。对SPMS持续
7、性神经功能下降的公认的合乎逻辑的解释是：慢性脱髓鞘病灶轴索变性。Aboul-EneinF,KrssakM,HöftbergerR,etal.ReducedNAAlevelsintheNAWMofpatientswithMSisafeatureofprogression:astudywithquantitativemagneticresonancespectroscopyat3Tesla.PLoSOne,2010,5:e11625.2.2轴索损伤：慢性非活化病灶中同样存在标志轴索横断的卵圆体结构。多发性硬化患者慢性病灶中的总轴索缺失程度可达70%，剩余的3
8、0%脱髓鞘轴索存在显著的分子和结构变化，对行使正常功能产生影响。提示：在多发性硬
