肝细胞癌细胞免疫治疗的研究进展

《肝细胞癌细胞免疫治疗的研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、肝细胞癌细胞免疫治疗的研究进展临床肝胆病杂志2014-10-11发表评论分享作者：第四军医大学唐都医院肝病中心张野贾战生；深圳市汉科生物工程研究所张明杰肝细胞癌（hepaticcarcinoma，HCC）是常见的消化系统恶性肿瘤之一，起病隐匿、发展迅速、病死率高。特别是由于HBV和HCV流行的原因，HCC的发病率和病死率仍在连年上升。在我国，每年死于HCC的患者约11万，其病死率已经上升为农村和城市恶性肿瘤病死率的第一位和第二位。对大多数不合适手术治疗或经皮注射酒精或放射类局部消融技术的HCC患者，可以采用肝动脉栓塞化疗（tr

2、anscateterarterialchemoembolization，TACE）或全身化疗。但由于HCC患者常伴有肝硬化，而肝硬化影响药物的代谢及活性，所以现有的抗HCC化疗药普遍因毒副作用限制了其抗癌疗效。虽然索拉非尼已经证实能够明显延长晚期肝癌患者的存活率（约3个月），但因其在老年患者中药物不良反应的发生率较高，同时对索拉非尼治疗无效的患者，目前还没有二线药物可选，加之药物经济学的因素，限制了索拉非尼在我国的应用。因此，目前急需能延长晚期HCC患者存活期、减少不良反应的新药，并建立有效的预防措施来预防HCC的发生及复发。

3、免疫治疗对HCC具有很大潜力，研究表明，HCC的发生、发展、转移和复发与机体的免疫系统有密切的关系。如何打破机体免疫耐受、激活机体杀伤肿瘤的功能，是当前HCC免疫治疗的主要方向，而细胞免疫治疗是其中的重要组成部分。细胞免疫治疗可分为主动免疫治疗和过继性免疫治疗两大类。本文主要就近年来HCC免疫细胞治疗的研究进展作一综述。1、主动细胞免疫治疗主动免疫治疗是指给患者回输能在体内激发特异性抗肿瘤免疫的细胞，启动自身免疫保护机制，达到治疗肿瘤或预防复发的目的。主动免疫治疗的作用范围广泛、副作用较小、作用时间较长，主动免疫细胞治疗主要包

4、括：树突状细胞（DC）治疗和自然杀伤（NK）细胞治疗。1.1基于DC的HCC免疫治疗  DC是功能最强的抗原递呈细胞，在以DC为基础的肿瘤细胞免疫治疗方案中，DC的抗原递呈功能是T、B细胞发挥免疫反应的先决条件，借助DC高表达的主要组织相容性复合体（MHC）I类和II类分子所递呈的肿瘤抗原肽，联合CD80、CD86及CD40分子共同作用，加载肿瘤特异性抗原的DC疫苗可以刺激特异性T细胞应答，促进肿瘤特异性T细胞在肿瘤部位聚集，发挥免疫功能。HCC患者接种DC疫苗后，可以增强NK细胞活性，下调调节性T细胞（Treg）比例。由于D

5、C疫苗治疗的特异性和在体内免疫效应维持时间长等优点，目前已成为研究热点，并在肝癌治疗中显示出良好的应用前景。已有研究证明，自体移植DC可使终末期肝癌患者的整体生存时间延长。在15例患者中，2例患者得到了进行部分放疗的机会，9例患者病情稳定，4例患者疾病进展，在治疗4个月内死亡，但自体移植DC的整体安全性和耐受性良好，为终末期肝癌患者提供了控制疾病和延长生命的机会。而目前的研究主要集中于如何增强DC的抗原递呈功能，使其发挥更强大的肝癌细胞杀伤功能，主要包括应用外源性化合物刺激DC、转染肿瘤抑制分子或免疫增强分子及加载肿瘤抗原的方

6、法。利用双磷酸盐氨基酸化合物（aminobisphosphonate）唑来膦酸盐（zoledronate）刺激的DC可以在培养细胞中产生大量的异戊烯焦磷酸，使Vγ9Vδ2T细胞分泌大量的干扰素（IFN）γ，使Vγ9Vδ2T细胞的细胞杀伤功能增强，促进HCC患者和结肠癌肝转移患者肿瘤细胞的坏死和凋亡。将HCC患者分离的DC应用链球菌来源的抗肿瘤免疫治疗分子OK432联合白细胞介素（IL）4和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）刺激培养2d，应用TACE注入肝脏中。OK432刺激的DC可使患者在血清中产生高水平的IL-9、

7、IL-15、肿瘤坏死因子（TNF）α以及趋化因子CCL4、CCL11，延长肿瘤复发时间和患者寿命。应用串联重复的微生物热休克蛋白70（heatshockprotein70）407-426表位肽联合OK432刺激DC较单独刺激产生更高水平的的DC表面分子（MHC-I类分子、MHC-II类分子、CD40、CD80、CD86和CDllc），增强Th1型细胞因子（IL-12、TNFα和IFNγ）的表达、诱导高水平的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）增殖和分化，并可有效抑制荷瘤小鼠的肿瘤增殖，延长小鼠寿命。利用腺病毒载体分别将人肿瘤内皮标志物

8、（tumorendothelialmarker，TEM）8和父方来源而母方印记的遗传印记基因PEG（parternallyexpressedgene）转导入DC中，两项研究均发现，转导的DC可有效诱导抗HCC的CTL增强，促进IFNγ的分泌，杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤生长。多种方