肝细胞癌细胞免疫治疗的研究进展(精品)

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1、肝细胞癌细胞免疫治疗的研究进展临床肝胆病杂志2014-10-11发表评论分享作者：第四军医大学唐都医院肝病小心张野贾战牛；深圳市汉科生物工程研究所张明杰肝细胞癌（hepaticcarcinoma,HCC）是常见的消化系统恶性肿瘤Z—，起病隐匿、发展迅速、病死率高。特别是由于HBV和HCV流行的原因，HCC的发病率和病死率仍在连年上升。在我国，每年死于HCC的患者约笛万，其病死率己经上升为农村和城市恶性肿瘤病死率的第一位和笫二位。对大多数不合适手术治疗或经皮注射酒精或放射类局部消融技术的HCC患者，可以采用肝动脉栓塞化疗（t

2、ranscateterarterialchemoembolization,TACE）或全身化疗。但由于HCC患者常伴有肝硬化，而肝硬化影响药物的代谢及活性，所以现有的抗HCC化疗药普遍因毒副作用限制了其抗癌疗效。虽然索拉非尼己经证实能够明显延长晚期肝癌患者的存活率（约3个月），但因其在老年患者屮药物不良反应的发生率较高，同时对索拉非尼治疗无效的患者，冃前还没冇二线药物可选，加Z药物经济学的因素，限制了索拉非尼在我国的应用。因此，目両急需能延长晚期HCC患者存活期、减少不良反应的新药，并建立有效的预防措施來预防HCC的发生及

3、复发。免疫治疗对HCC具有很大潜力，研究表明，HCC的发生、发展、转移和复发与机体的免疫系统有密切的关系。如何打破机体免疫耐受、激活机体杀伤肿瘤的功能，是当nVHCC免疫治疗的主要方向，而细胞免疫治疗是其中的重要组成部分。细胞免疫治疗可分为主动免疫治疗和过继性免疫治疗两人类。本文主要就近年來HCC免疫细胞治疗的研究进展作一综述。1、主动细胞免疫治疗主动免疫治疗是指给患者回输能在体内激发特异性抗肿瘤免疫的细胞，启动自身免疫保护机制，达到治疗肿瘤或预防复发的冃的。主动免疫治疗的作用范围广泛、副作用较小、作用时间佼长，主动免疫细

4、胞治疗主要包括：树突状细胞（DC）治疗和口然杀伤（NK）细胞治疗。1.1基于DC的HCC免疫治疗DC是功能最强的抗原递呈细胞，在以DC为基础的肿瘤细胞免疫治疗方案中，DC的抗原递呈功能是T、B细胞发挥免疫反应的先决条件，借助DC高表达的主要组织相容性复合体（MHC）I类和II类分了所递呈的肿瘤抗原肽，联合CD80、CD86及CD40分子共同作用，加载肿瘤特界性抗原的DC疫苗可以刺激特异性T细胞应答，促进肿瘤特片性T细胞在肿瘤部位聚集，发挥免疫功能。HCC患者接种DC疫苗后，可以增强NK细胞活性，下调调节性T细胞(Treg)

5、比例。由于DC疫苗治疗的特异性和在体内免疫效应维持时间长等优点，IT前已成为研究热点，并在肝癌治疗中显示出陆好的应用前景。己有研究证明，自体移植DC可使终末期肝癌患者的整体化存吋间延长。在15例患者小，2例患者得到了进行部分放疗的机会，9例患者病情稳定，4例患者疾病进展，在治疗4个月内死亡，但自体移植DC的整体安全性和耐受性良好，为终末期肝癌患者提供了控制疾病和延长牛命的机会。而目前的研究主要集屮于如何增强DC的抗原递呈功能，使具发挥更强人的肝癌细胞杀伤功能，主要包括应用外源性化合物刺激DC、转染肿瘤抑制分了或免疫增强分子

6、及加载肿瘤抗原的方法。利用双磷酸盐氨基酸化合物(aminobisphosphonate)畔来麟酸盐(zoledronate)刺激的DC4以在培养细胞屮产生大量的界戊烯焦磷酸，使Vy9V62T细胞分泌大量的T扰素(IFN)丫，使VY9V62T细胞的细胞杀伤功能增强，促进HCC患者和结肠癌肝转移患者肿瘤细胞的坏死和凋亡。将HCC患者分离的DC应丿IJ链球菌来源的抗肿瘤免疫治疗分子OK432联合白细胞介素(IL)4和粒细胞■巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)刺激培养2d,应用TACE注入肝脏中。OK432刺激的DC可使患者在血

7、清中产生高水平的IL・9、IL-15.肿瘤坏死因子(TNF)a以及趋化因子CCL4、CCL11,延长肿瘤复发时间和患者寿命。应用串联重复的微生物热休克蛋白70(heatshockprotein70)407-426表位肽联合OK432刺激DC较单独刺激产牛更高水平的的DC表面分子(MHC-I类分了、MHC・II类分了、CD40、CD80、CD86和CDIIc)，增强Th1型细胞因了TNFa和IFNy)的表达、诱导高水平的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)增殖和分化，并可冇效抑制荷瘤小鼠的肿瘤增殖，延长小鼠寿命。利用腺病毒载体分別将

8、人肿瘤内皮标憑物(tumorendothelialmarker,TEM)8和父方來源而母方印记的遗传印记基因PEG(parternallyexpressedgene)转导入DC中,两项研究均发现,转导的DC可有效诱导抗HCC的CTL增强，促进IFNy的分泌，杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤生长。多种方法均可以使D