天然生物支架材料在软骨修复中的研究进展

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1、天然生物支架材料在软骨修复中的研究进展作者：孙天威,孔清泉,杨志明【关键词】软骨修复关节软骨缺乏再生能力，外伤或疾病引起的软骨缺损需利用软骨或其它材料修复。自体软骨来源有限，且容易造成供区缺损，应用受到限制。异体软骨曾广泛应用，但可引起免疫排斥反应，而导致细胞死亡及功能丧失。骨膜移植曾风行一时，但其存在远期效果不稳定的缺陷，使得人们不断探索更完善的修复方法。体外软骨细胞培养成功，引发人们尝试直接用软骨细胞修复软骨缺损。1968年，Chertman等将软骨细胞悬液注射到关节软骨缺损部位，结果表明：缺损为滑膜成纤维组织修复，镜下仅

2、见少量新生软骨细胞结节。1977年，Green等以脱钙骨作为支架，并接种上软骨细胞，移植到缺损部位。虽未成功，可喜的是作者第一次提出：如能找到一种合适的支架材料，将软骨细胞接种于其上，即有可能形成良好的软骨组织修复。当前，在组织工程中开发为细胞培养支架的生物支架材料主要分为两类，即天然生物支架材料和人工合成的支架材料。天然生物支架材料具有细胞信号识别，促进细胞的黏附、增殖和分化、良好的生物相容性及良好的生物降解性等优点，显示出人工合成支架材料无可比拟的优势。本文就天然生物支架材料在软骨修复中的现状和研究进展做如下综述。1天然脱

3、细胞生物支架材料天然脱细胞生物支架材料主要利用同种或异种器官／组织，经脱细胞、去除抗原处理得到脱细胞基质材料。细胞外基质(ECM)是由细胞自身分泌组成的并围绕在细胞周围主要含有胶原蛋白、纤维蛋白粘连素、层粘连蛋白，层连素等。细胞外基质不仅为细胞提供了一个支持结构和附着位点，而且对细胞的粘附、迁移、增殖、分化以及基因表达的调控有重要作用和显著影响。目前已经有研究应用同种异体脱细胞材料修复膀胱、尿道、动脉和皮肤缺损［1～3］，以及构建心脏瓣膜［4］，结果比较满意。另外关于脱细胞软骨基质和小肠粘膜下基质(SIS)这2种天然的细胞外基

4、质材料应用也有相关的研究报道［5～7］。脱细胞基质材料具有多种天然细胞外成分，有利于细胞的吸附，增殖和分化并具有一定的力学强度，可作为组织填充物而长期存在；并且具有较好的组织亲和性和相容性，可诱导软骨细胞向其中生长而重建软骨，在未来组织修复中它们将拥有广泛的应用前景；但其脱细胞后的孔穴大小及孔穴间的连接缝隙的大小制约着种植细胞向深层发展。2胶原支架材料胶原是人体内含量最丰富的蛋白，占人体蛋白总量的30％以上，其中以细胞外基质中胶原蛋白含量最高。胶原蛋白在体内以胶原纤维的形式存在，其基本组成单位是原胶原分子，原胶原蛋白分子经多级

5、聚合形成胶原纤维。胶原纤维与细胞外基质中其它成分形成结构与功能的复合体。胶原作为天然的生物材料，其本身无毒性，可被细胞酶类识别、标记、降解，有利于软骨细胞黏附、增殖和分化，还可刺激移植组织产生新的胶原，并且降解产物可被机体吸收。Wakitani等用Ⅰ型胶原凝胶与软骨细胞或间充质干细胞混合后修复兔膝关节软骨的全厚度缺损，取得较为满意的结果［8,9］。Wambach等从狗甲状软骨上获得的软骨细胞种植到牛Ⅰ型胶原纤维上体外培养，结果发现甲状软骨细胞在Ⅰ型胶原基质中，通过产生Ⅱ型胶原，表达自身表型［10］。Stone等设计了一种用作半

6、月板再生的胶原支架，经FDA批准后在10位病人身上作了初步的临床实验［11，12］。实验结果表明，胶原支架是可移植的，而且在a的植入期内是安全的，支架支持半月板缺损的组织再生，在连续的血清学测试中未发现不良的免疫反应。术后6个月通过关节镜检查发现新生成的软骨组织替代了已被吸收的原植入物。Lee用Ⅱ型胶原作支架培养软骨细胞，结果表明细胞生长和功能表达良好［13］。这些结果表明利用胶原材料作为基质支架开发组织工程化软骨是可行的。Ⅰ、Ⅱ型胶原由于含有特别的识别信号，有利于软骨细胞粘附、增殖、分化，可作为良好的材料包埋添加剂。缺点是缺

7、乏一定的机械强度，难于塑形，支架材料在体内降解过快，新生软骨组织生化组成也难于评价。另外，由天然生物材料制备的胶原，每批产品之间，还存在着生化性质的差异。纤维蛋白支架材料纤维蛋白凝胶在软骨组织工程中的应用仅排在聚乳酸(polylacticacid，PLA)、聚羟基乙酸(PolyGlycolicAcid，PGA)和胶原材料之后。纤维蛋白与胶原一样，本身就来自天然的细胞外基质，因此，也具有很好的生物相容性。纤维蛋白凝胶是纤维蛋白单体在凝血酶作用下聚合成的具有可塑形、可黏附性、可降解性及生物相容性的立体网状结构凝胶，它可通过减慢凝血

8、酶的聚集，因而减慢它从液态转变为凝胶的过程，为凝胶的塑形提供充分的时间。纤维蛋白凝胶聚合时能释放血小板衍生生长因子(PDGF)和转化生长因子β(TGFβ)，有趋化性和致有丝分裂作用，能进一步促进细胞增殖、黏附和基质分泌。用这种凝胶包埋软骨细胞，为细胞的生存提供了三维空间支持。