天然生物支架材料在软骨修复中的研究进展

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1、天然生物支架材料在软骨修复中的研究进展作者：孙天威,孔清泉,杨志明【关键词】软骨修复关节软骨缺乏再生能力，外伤或疾病引起的软骨缺损需利用软骨或其它材料修复。自体软骨来源有限，且容易造成供区缺损，应用受到限制。异体软骨曾广泛应用，但可引起免疫排斥反应，而导致细胞死亡及功能丧失。骨膜移植曾风行一时，但其存在远期效果不稳定的缺陷，使得人们不断探索更完善的修复方法。体外软骨细胞培养成功，引发人们尝试直接用软骨细胞修复软骨缺损。1968年，Chertman等将软骨细胞悬液注射到关节软骨缺损部位，结果表明：缺

2、损为滑膜成纤维组织修复，镜下仅见少量新生软骨细胞结节。1977年，Green等以脱钙骨作为支架，并接种上软骨细胞，移植到缺损部位。虽未成功，可喜的是作者第一次提出：如能找到一种合适的支架材料，将软骨细胞接种于其上，即有可能形成良好的软骨组织修复。当前，在组织工程中开发为细胞培养支架的生物支架材料主要分为两类，即天然生物支架材料和人工合成的支架材料。天然生物支架材料具有细胞信号识别，促进细胞的黏附、增殖和分化、良好的生物相容性及良好的生物降解性等优点，显示出人工合成支架材料无可比拟的优势。本文就天然

3、生物支架材料在软骨修复中的现状和研究进展做如下综述。1天然脱细胞生物支架材料天然脱细胞生物支架材料主要利用同种或异种器官／组织，经脱细胞、去除抗原处理得到脱细胞基质材料。细胞外基质(ECM)是由细胞自身分泌组成的并围绕在细胞周围主要含有胶原蛋白、纤维蛋白粘连素、层粘连蛋白，层连素等。细胞外基质不仅为细胞提供了一个支持结构和附着位点，而且对细胞的粘附、迁移、增殖、分化以及基因表达的调控有重要作用和显著影响。目前已经有研究应用同种异体脱细胞材料修复膀胱、尿道、动脉和皮肤缺损［1～3］，以及构建心脏瓣膜

4、［4］，结果比较满意。另外关于脱细胞软骨基质和小肠粘膜下基质(SIS)这2种天然的细胞外基质材料应用也有相关的研究报道［5～7］。脱细胞基质材料具有多种天然细胞外成分，有利于细胞的吸附，增殖和分化并具有一定的力学强度，可作为组织填充物而长期存在；并且具有较好的组织亲和性和相容性，可诱导软骨细胞向其中生长而重建软骨，在未来组织修复中它们将拥有广泛的应用前景；但其脱细胞后的孔穴大小及孔穴间的连接缝隙的大小制约着种植细胞向深层发展。2胶原支架材料胶原是人体内含量最丰富的蛋白，占人体蛋白总量的30％以上，

5、其中以细胞外基质中胶原蛋白含量最高。胶原蛋白在体内以胶原纤维的形式存在，其基本组成单位是原胶原分子，原胶原蛋白分子经多级聚合形成胶原纤维。胶原纤维与细胞外基质中其它成分形成结构与功能的复合体。胶原作为天然的生物材料，其本身无毒性，可被细胞酶类识别、标记、降解，有利于软骨细胞黏附、增殖和分化，还可刺激移植组织产生新的胶原，并且降解产物可被机体吸收。Einhart的研究工作也支待上述观点［17］。VanSusante等在羊的股骨髁制造全层软骨缺损，然后将兔软骨细胞和纤维蛋白胶原混悬液植于缺损处，研究显

6、示纤维蛋白凝胶作为三维支架材料不能提供足够的生物机械支特［18］。Sims等利用血纤维蛋白单体聚合成凝胶用作基质支架，将浓度为12～15×106cell／ml的软骨细胞―支架复合物植入裸鼠体内，术后12周发现有新的软骨生成。作者还将人的肋骨软骨细胞接种在纤维蛋白凝胶支架上，然后植入裸鼠皮下，也取得了很好的实验结果［19］。纤维蛋白胶可促进细胞的粘附、增殖和基质分泌，但作为三维支架材料它不能提供足够的机械强度，这也是天然生物材料的共同缺点，再者它来自血液，大量获取困难，但在非承重区的小范围软骨修复中

7、仍不失为一种较好的支架材料。4糖胺多糖糖胺多糖(glycosaminoglycan,GAG)是软骨细胞增殖、分化的标志性产物。在体内GAG与蛋白质结合成为蛋白多糖(proteoglycan，PG)，构成细胞外的四大成分之一，可促进细胞的粘附、增殖、分化。人体内存在7种糖胺多糖：透明质酸(hyaluronicacid，HA)，4硫酸软骨素(chondroitin　4　sulfate，CH4S)，6硫酸软骨素(chondroitin　6　sulfate，CH6S)，硫酸皮肤素(demaransulfa

8、te，DS)，硫酸角质素(karatansulfate，KS)，肝素(heparin，HP)和硫酸肝素(heparansulfate，HS)。Aigner等研究半合成可吸收物质透明质酸苯甲基硫(Hyaff11)在软骨重建组织工程中人鼻中隔软骨细胞培养的支架的可能性，研究证实Hyaff11无纺网支架在软骨移植组织工程中有很好的发展前景［20］。Grigolo等用Hyaff11无纺网与软骨细胞混合培养修复软骨缺损，在第24周时，已有透明软骨生成［21］。另外研究表明透明质酸及其衍生物支