建立Alzheimer氏病动物模型方法的研究进展

《建立Alzheimer氏病动物模型方法的研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、建立Alzheimer氏病动物模型方法的研究进展关键词：AlzhEimer氏病动物模型进展　　摘要AD型痴呆占老年性痴呆50%以上，严重危害着老年人的健康。国内外许多学者进行了大量有关AD的研究，特别是近年关于AD疾病的研究日益受到国内外学者高度重视。建立一个可靠的模型是研究该病的关键。迄今为止尚无一个公认理想的AD模型，本文综述了六十年代以来有关AD模型建立方法的研究进展状况，阐明了各种方法的优缺点。　　随着人口老龄化的发展，老年性疾患已成为一个明显影响人类健康突出的问题，其中老年性痴呆是最常见的老年性疾病之一，它和恶性肿瘤、心脑血管意外并列为导致老年

2、人死亡的三大疾病。据国外报道，SD患病率占老年人群4-5%，其中半数以上为AlzhEImer氏病。国内报道，我国老年性痴呆患病率为%，其中AD患者占%[1]。AD是一种原发变性型老年性痴呆，其特点是发病年龄较早，多在65岁以前，故又称作早老年性痴呆，病程进展缓慢，主要表现为近期记忆力明显减退，在神经化学方面，往往多种神经递质系统受损。　　自1906年德国神经病理学家AloisAlzheimer发现AD以来，许多科学工作者进行了近一个世纪的潜心探究,从形态学、神经生物学和临床研究等方面做了大量工作，在AD的病理改变、发病机制及治疗等方面都取得了可喜的成绩。

3、关于AD病因有下述多种学说：⑴遗传学说[2]；⑵微量元素学说，其中提出最多的是铝和硅[3-4]；⑶神经递质学说，AD患者神经递质活动改变主要在海马、基底前脑核及大脑新皮质区。多数学者认为主要与乙酰胆碱能系统改变有关，其次为5-羟色氨能系统等[5-6]；⑷免疫反应学说，可能是独立因素，也可能是与感染、遗传和环境中毒相关的继发因素，并提出与白细胞介素-1、白细胞介素-6等有关[7-8]；⑸慢病毒学说[9]；⑹雌激素水平下降[10]。对上述病因学说，诸多学者互有争议，尚无一致认识。　　临床上AD患者主要表现为大脑认知功能障碍，如健忘、记忆力和空间辨别能力减退以

4、及反应迟钝等。关于AD的病理机制，目前较为明确的是：⑴基底前脑核群内乙酰胆碱能神经元的变性和丢失；⑵患者脑内形成神经原纤维缠结；⑶新皮质和海马结构内出现大量的淀粉样沉积，其数量的多寡与AD的严重程度呈正相关[11]。近年已从淀粉样沉积核心中分离和鉴别出一种肽类物质，称为β-淀粉样肽。β-AP是β-淀粉样前体蛋白的病理性裂解产物，正常情况下不表达，在正常老年人有极少量的表达。脑内形成AMY斑块。这一病理改变是Trojanowski等人的最新发现，其与神经原纤维缠结、淀粉样沉积一起为AD病人的三大特征性病理改变[12]。由于AD疾病严重危害着老年人的健康，同

5、时也给家庭和社会带来巨大的财政负担，因而，关于AD疾病的研究日益受到国内外学者高度重视。建立一个可靠的AD动物模型是研究AD的重要环节。有关AD动物模型建立的方法较多，各有利弊，本文将有关方法比较综术如下。　　1化学损伤　　神经毒氨基酸损毁基底大细胞核　　1980年Ben-An、1985年Sofroniew等分别报道用兴奋性神经毒氨基酸，如红藻氨酸、鹅膏蕈氨酸、使君子氨酸、N-甲基-D-天门冬氨酸注入大鼠NBM，以损毁大鼠NBM建立痴呆模型[13-15]，随后国内外一些科研工作者采用上述方法建立了AD模型，并在此基础上进行了关于AD的一系列研究。1987

6、年Dunnett等人用这四种神经毒氨基酸同时进行对比实验，结果表明使君子氨基酸特异性最高，对非胆碱能神经元损伤最小；KA对非胆碱能神经元损伤最大，且毒性作用是其它三种的2-3倍。使君子氨酸毒性作用相对缓和，剂量较易掌握，动物死亡率低，模型建立成功率高，因素基优于其它三种[16]。我们采用红藻氨酸进行实验证实了其毒性作用较强，很难掌握用量，动物易死亡，这与Dunnett等人的实验结果是一致的。总的来看这些神经毒氨基酸都可导致NBM的胆碱能神经元变性和减少，继而引进相应大脑新皮质区的胆碱能纤维减少，细胞变性与死亡，胆碱能的标志酶ChAT和AChE含量下降，学

7、习记忆行为减退，所以可以用来建立AD的模型。但有以下几个缺陷：①无神经炎斑及神经纤维缠结的组织病理学改变[17]；②神经毒氨基酸对非胆碱能神经元也有影响；③ChAT的活性在海马末受影响；④据报道神经毒氨基酸对乙酰胆碱系统的损伤可逆转[18]；⑤业已证明AD病的基底核胆碱能神经元的丧失是逆行性引起的，即继发于大脑皮层的病理变化。1993年在第23届美国神经科学年会上Dunbar等也提出此种方法关非为AD的理想模型[19]。　　　　AF64A是一种特异的突触前胆碱毒。Mantione等人用AF64A注射入小鼠侧脑室进行其神经毒性的研究，发现AF64A可引起小

8、鼠乙酰胆碱能系统的特异性损伤。如果用AF64A直接向大鼠背海马内注射，其对胆碱能