脑肿瘤干细胞起源的研究进展和意义

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1、脑肿瘤干细胞起源的研究进展和意义【摘要】脑肿瘤干细胞的分离和培养已获得成功，但它的起源细胞、起源机制是什么目前尚未明了。本文在简单介绍脑肿瘤干细胞发现过程的基础上，对有关它起源的研究进展作一综述并初步探讨寻找脑肿瘤干细胞的临床意义。【关键词】脑肿瘤脑肿瘤干细胞神经干细胞脑肿瘤是神经外科最常见疾病之一，特别是胶质瘤，不仅发生率高，而且恶性度高，发展迅速，复发率极高。虽然围绕脑肿瘤的治疗手段有手术、放疗、化疗以及免疫治疗，但长期以来脑肿瘤患者生存率没有明显改善，其根本原因是无法完全清除肿瘤细胞。近年来发现，肿瘤组织中存在可以自我更新、增殖的细

2、胞，这类细胞在肿瘤发生、发展、侵袭、转移及耐药等生物学特性中起主要作用，被称为肿瘤干细胞，正是肿瘤干细胞的存在使得肿瘤一旦无法全切便极易复发。脑肿瘤中也存在肿瘤干细胞［1］，因此治疗脑肿瘤必须以清除脑肿瘤干细胞为目标，但是，目前对脑肿瘤干细胞的起源及机制知之甚少，如何查找和有效杀伤脑肿瘤干细胞尚在研究当中。1脑肿瘤干细胞的发现最早提出脑肿瘤干细胞的是Singh等［1］，他们用分离神经干细胞的技术分离各型胶质瘤细胞，然后把这些瘤细胞置于无血清神经干细胞培养液中培养，结果发现只有表达神经干细胞标志物巢蛋白和CD13的瘤细胞能生长成肿瘤球，外形

3、类似神经干细胞球，其他细胞则贴壁生长，不形成肿瘤球。将这些肿瘤球分离出来，制成细胞悬液，再通过有限稀释置于96孔板培养，所有由肿瘤球制成的细胞悬液都再次形成了肿瘤球，而且与原肿瘤球在形态和细胞成分上无差异，如果将这些肿瘤球进行传代培养，肿瘤球体积会不断增大，这些现象说明表达nestin+和CD133+的细胞具有自我更新和增殖的能力。为了证明这些nestin+和CD133+的肿瘤细胞不是被污染的神经干细胞，Singh等在一定条件下诱导这些细胞分化，结果分化形成的肿瘤细胞群无论在细胞成分和细胞比例上均与原肿瘤接近，而与神经干细胞分化结果：神经

4、元、星形胶质细胞、少突胶质细胞各占一定比例的现象不符。此外他们还检测到这些nestin+和CD133+细胞存在10号和16号染色体缺失、18号染色体增加的现象。因此他们得出结论：胶质瘤中存在少数具有干细胞特性的肿瘤细胞，这些细胞具有自我更新，无限增殖和多向分化能力，胶质瘤的各类细胞成分正是由这些有干细胞特性的瘤细胞分化而来，可称之为BTSCs。他们进一步将从髓母细胞瘤中分离得到CD133+和CD133-的细胞植入NOD/SCID小鼠体内，结果仅100个CD133+细胞就能在小鼠体内形成肿瘤，而50000～100000个CD133-细胞仍不

5、能导致肿瘤发生［2］，这为BTSCs的存在提供更为有力的证据。BTSCs起源细胞探讨BTSCs的发现为脑肿瘤的诊断和治疗提供了新思路，对脑肿瘤诊断和治疗的核心将会集中到如何查找和杀灭BTSCs中来。但是，BTSCs的起源细胞尚未确定，BTSCs是脑肿瘤产生的原因还是脑肿瘤发展的结果，还有待进一步的探究。因此，BTSCs的起源问题已成为脑肿瘤研究的热点，目前提出了几种假说。.1BTSCs来源于NSC.各位学者的观点Hanahan等［3］认为，单一细胞经4～7次突变就有可能发生恶性转变，组织更新越快，复制、转录过程中发生基因突变的概率就越高。

6、神经干细胞是中枢神经系统最活跃的细胞，长期处于分裂、增殖状态，容易发生突变，因此突变的NSC极有可能转变为BTSCs。Shiras等［4］在体外不断传代培养神经干细胞系HNGC-1，经多次传代后，部分细胞发生了转化，增殖速度较HNGC-1细胞更快，并且具备干细胞自我更新和无限增殖的特性。Shiras等将它们命名为HNGC-2，随后检测这两个细胞株的致瘤性，他们分别将107个HNGC-1和HNGC-2细胞注入裸鼠体内，结果，注入的HNGC-1细胞没有形成肿瘤，而注入的HNGC-2细胞形成了较大的分叶状肿瘤。为了进一步分析HNGC-1和HNG

7、C-2在脑内形成肿瘤的可能性，他们将107个HNGC-1细胞注入裸鼠颅内，结果2个月后仍未观察到颅内有肿瘤形成，免疫组化也证实脑内没有肿瘤细胞存在，而将1000个HNGC-2注入裸鼠颅内，6～8天后即形成了肿瘤，组织切片显示肿瘤具有恶性胶质瘤特征。Shiras等的实验是NSC可以转化为BTSCs的最有力证据。.BTSCs与NSC在生物学性状方面有极相似之处具体表现在以下几个方面：体外培养。BTSCs与NSCs一样，在无血清的培养基中维持未分化状态，添加bFGF、EGF后形成悬浮的球样结构，而在加有小牛血清的培养液中都会发生分化。自我更新增

8、殖能力。将亲本肿瘤球制成单细胞悬液，然后通过有限稀释置于96孔板培养，结果所有悬液都再次形成了肿瘤球，且与原肿瘤球完全一致，这表明BTSCs与NSC一样，具有强的自我更新能力。定向分化。NSC