新型异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及初步生物活性研究

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1、分类号：密级:UDC:新型异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及初步生物活性研究SynthesisandPreliminaryActivityStudyofNovelHydroxamateAcidsDerivativesasHistoneDeacetylasesInhibitors姓名：徐祖疆学号：2111140004院系：药科学院专业：药物化学研究方向：天然药物化学导师姓名：王定勇教授论文提交日期：论文答辩日期：学位授予单位：二○一四年五月广东药学院学位论文原创性声明本人郑重声明：本人所呈交的学位论文，系我个人在导师的指导下进行研究工作所取得的成果。除文中已特别加以标注和致谢的地方外，不

2、包含其它个人或机构已经发表或撰写过的研究成果。对本研究做出贡献的其它个人和集体，均已在文中明确说明和致谢。本人充分意识到本声明的法律结果完全由本人承担。学位论文作者签名：＿＿＿＿＿日期：2014年05月09日学位论文使用授权的声明本人完全了解广东药学院有关保留和使用学位论文的规定，学校有权保留和向有关部门或机构送交本论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。学校可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库，可以采用影印、缩印或其它复印手段保存和汇编本学位论文。保密论文在解密后适用本声明。论文作者签名：＿＿＿＿＿论文导师签名：＿＿＿＿＿日期：2014年05月10日目录摘要IABSTRACTI

3、II第一章前言11.1异羟肟酸概述11.2天然异羟肟酸类化合物31.2.1天然异羟肟酸作为植物化感物质61.2.2天然异羟肟酸作为铁载体61.3异羟肟酸类化合物的合成方法71.3.1羟胺缩合法81.3.2仲胺氧化法101.3.3硝基还原缩合法101.3.4醛与亚硝基化合物的亲核反应111.3.5硝基烷烃重排法111.3.6其他方法121.4异羟肟酸类化合物在医药中的应用121.4.1金属酶抑制剂121.4.2作为药物载体18第二章合成路线设计212.1设计思路212.2主要创新点22第三章间氨基苯甲酸乙酯的合成工艺改进研究243.1反应概述243.2主要仪器和试剂243.2.1主要仪器243.

4、2.2主要试剂243.3实验部分253.3.1间氨基苯甲酸乙酯的合成253.4结果与讨论253.4.1目标产物的表征253.4.2催化剂种类对反应结果的影响263.4.3催化剂用量对反应收率的影响273.4.4乙醇投料量对反应收率的影响283.4.5反应时间对反应收率的影响303.4.6放大试验313.4.7讨论32第四章目标化合物合成334.1主要仪器和试剂344.1.1主要仪器344.1.2主要试剂（除标记的试剂外，其余均为AR）344.2实验部分354.3目标产物的结构表征394.4结果与讨论434.4.1波谱解析444.4.2目标产物的合成434.4.3讨论..............

5、...................................................................错误!未定义书签。第五章目标化合物的体外抗肿瘤作用研究455.1实验材料和仪器455.1.1主要试剂455.1.2主要实验液的配制465.1.3主要仪器465.2实验方法475.2.1细胞培养475.2.2细胞增殖测定475.3结果与讨论47第六章结论与展望56参考文献58硕士在读期间已（或待）发表论文68致谢69附图70新型异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及初步生物活性研究徐祖疆（药物化学）指导老师：王定勇教授（广东药学院药科学院，510006）摘要癌症

6、是当今严重危害人类健康的三大疾病之一。2010年在中国深圳召开的第21届世界抗癌大会上，国际抗癌联盟发布的数据表明，2008年全球有1270万人患癌，死亡人数高达760万，相当于不到5秒钟就有一名癌症患者死亡。预计到2030年，每年将出现2600万新增癌症病例，癌症死亡人数将达到1700万。在我国，癌症发病率正处于快速上升期，每年癌症发病人数约260万，死亡180万人。众所周知，传统的药物治疗存在着毒副作用大、选择性低、多药耐药性等诸多缺陷，因此小分子靶向治疗药物成为近年抗肿瘤药物的研究热点之一。近年来，越来越多的研究表明，组蛋白去乙酰化酶(HDACs)与肿瘤的发生发展有着极为密切的关系。随着

7、研究的深入，越来越多的HDACs抑制剂显示出高效的药物活性和多重的抗肿瘤作用机制——诱导肿瘤细胞凋亡和自噬；抑制肿瘤组织新生血管的形成，增强肿瘤细胞对放化疗的敏感性和降低对药物的耐药性；降低肿瘤细胞DNA的自我修复能力等。其中，异羟肟酸类HDACs抑制剂是目前研究最多，效果最好的一类HDACs抑制剂。本实验合成了16个新型异羟肟酸类化合物，旨在探讨对肺癌细胞A549的抑制作用。本论文从以下四个方面