苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及其抗肿瘤活性研究.pdf

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1、第15卷第13期2015年5月科学技术与工程Vo1．15No．13May20151671—1815(2015)13-0133—05ScienceTechnologyandEngineering⑥2015Sci．Tech．Engrg．医药卫生苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及其抗肿瘤活性研究张志杰'赵砚瑾刘意林江发龙姚郑林匡先照李庶心，(安徽医科大学，合肥230032；军事医学科学院放射与辐射医学研究所，北京100850)摘要以MS-275为先导化合物，设计并合成8个苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化

2、酶抑制剂，其结构经MS与H—NMR确证。以MS-275为阳性对照药物，测试8个目标化合物对人乳腺癌细胞MCF-7和人肺癌细胞A549的体外抗肿瘤细胞增殖活性，结果显示，合成的8个目标化合物中有6个化合物表现出较好的抑制肿瘤的活性，尤其是化合物5a与7b对肿瘤细胞的体外抑制活性与MS一275相比有较为显著地提高，可为进一步研究提供参考。关键词苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂合成抗肿瘤中图法分类号R914．5；文献标志码B伴随药物基因组学、蛋白质组学及分子药理学所示。的研究进展使肿瘤的发病机制逐步得

3、到阐明，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)成为近年来发展的一个抗肿瘤作用的重要靶点，与之相伴的组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDACIs)也成为研究焦点。作为一类新43,O型的抗肿瘤药物，HDACIs比传统的细胞毒性抗肿瘤药物有明显的优势，不仅对多种肿瘤细胞都有明确抑制效果，而且具有一定的抗肿瘤选择性，从而降低其细胞毒性。现有HDACIs按结构主要可分为：短链和芳香脂肪酸类、异羟肟酸(氧肟酸)类、环四肽类、苯甲酰胺类及杂环化合物类苯甲酰胺类。其中SAHAH(Vorinostat)已经上市，FK228、MS-2

4、75已进入II期N临床试验，虽然它们的酶抑制作用相对较好，但现有的HDACIs依然存在着选择性低及毒副作用大等R缺点。图1目标化合物的设计现以MS．275为先导化合物，并结合课题组研Fig．1Designoftargetcompounds究经验，在表面识别区引入吡嗪环，链接区改变脂肪链的长度，同时在金属结合区2一氨基结构的41合成实验及5位置引入具有吸电子性的氟原子(图1)，以期提高化合物对肿瘤的抑制活性，为进一步结构改造熔点采用RY一1型熔点测定仪(天津分析仪提供参考。目标化合物的结构及合成路

5、线如图2器厂，温度未经校正)测定；H．NMR谱采用JNM—ECA__400超导核磁共振仪(日本电子株氏会社，2014年12月23Et收到国家自然科学基金(30772628)资助TMS为内标)测定；薄层色谱用硅胶GF254。所用第一作者简介：张志杰(199O一)，男，硕士研究生。研究方向：药物试剂(北京耦合化学试剂公司与北京化学试剂公设计与合成。E-mail：z~3533@163．com。司)为分析纯。通信作者简介：李庶心(1964～)，男，副研究员。研究方向：药1．14-胍甲基苯甲酸(1a)的合

6、成物设计与合成。E．mail：lisx28@163．com。在500mL单口瓶中加入S一甲基异硫脲硫酸盐134科学技术与工程15卷H1a，1bH3a=Nnl3b=Cn=23c=Nn=3。—、，rH2N一⋯N4a1N~flH(：O6a，6b7a，7blZH6aY：，v，F16b=(n=27a=n=27b=，vn=26C：NrI=2：O：O／洲霄H2N图2目标化合物的合成路线一一Fig．2Syntheticroutestotargetcompounds(28．0g，lOF0．0mmoc攘1)Ⅳ溶于2

7、00训mL1mol／L氢氧化1．34-((4-(吡嗪_2-基)嘧啶_2-氨基)甲基)苯甲酸钠水溶液中，冰浴下慢慢滴加4。氨甲基苯甲酸(3a)的合成(30．1g，200．0mmo1)，加毕，室温下搅拌反应过夜，将化合物1a(26．0g，134．0mlno1)和化合物2b析出白色固体，过滤，滤饼用水洗(1O0mLX3)，干(28．1g，158．0mmo1)，碳酸钾(4O．5g，230．0燥，得白色固体31．2g，m．P．>250℃，收率mmo1)溶解于300mL正丁醇中，加毕，升温回流12为81．5

8、％。h，薄层层析显示反应结束，冷却，过滤，固体溶于用上述方法合成化合物1b，为白色固体，Il1．P．>200mL水中，浓盐酸调pH至4，析出大量固体，减250。C，收率为84．0％。压抽滤，滤饼用水洗(100mL×3)，干燥，得灰白色1．23，3一二甲基氨基-1-吡啶-3-基-丙烯酮(2a)的固体23．0g，熔点m．P．>250oc，收率为55．6％。合成用上述方法分别合成化合物3b与化合物3c，将3一乙酰吡啶(22．1g，181．2mmo1)溶于50mL二者均为灰白色固体且熔点m．P．>250