组胺受体拮抗剂及抗胃溃疡药课件

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1、第十八、二十章组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药(HistamineReceptorAntagonistsandAntiallergicandAntiulcerAgents)组胺受体抗过敏药：H1-受体拮抗剂过敏介质释放抑制剂过敏介质的拮抗剂抗溃疡药：H2-受体拮抗剂质子泵抑制剂背景知识一组胺的生化来源内源性的组胺是L-组氨酸在L-组氨酸脱羧酶催化下形成的，呈碱性。体液中质子化，结构互变，形成2-（4-咪唑）乙胺和2-（5-咪唑）乙胺。具有多种生理活性。新合成的组胺与肝素蛋白络合，存在于肥大细胞和嗜碱性细胞中，不产生生理活性。在外源性物质（如：食物、动物毛发、花粉、灰尘或多糖、蛋

2、白质类抗原）或内源性物质（如细胞因子）等刺激下，释放出游离的组胺，与组胺受体相互作用，引发多种生理反应。二组胺受体及生理作用目前已发现组胺受体有4种类型H1、H2、H3和H4，均属于G偶联蛋白受体家族。组胺H1-受体主要存在于支气管、胃肠道平滑肌。当组胺与H1-受体作用，受体被激活，通过G偶联蛋白介导，第二信使作用于蛋白激酶，引发变态性或过敏性反应，常见的症状包括枯草热、瘙痒、接触性皮炎、过敏性休克和哮喘。因此阻断组胺与H1受体结合，可以抑制过敏反应。过敏反应与组胺有关外，还与其他介质有关，如白三烯、缓激肽、血小板激活因子，当H1受体阻断剂不能有效阻断过敏反应时，表明该种过敏反应

3、可能与其他过敏介质有关。可以用过敏介质释放抑制剂、过敏介质的拮抗剂等来治疗。二组胺受体及生理作用H2-受体主要存在于胃壁。H2-受体激动后，第二信使环腺苷酸(cAMP)水平升高，引发系列生物效应，最终在蛋白激酶的参与下，激活胃壁细胞小管膜上的H+/K+-ATP酶，将H+泵出细胞外，分泌胃酸，加剧胃炎及胃溃疡症状。胃壁细胞还存在ACh、胃泌素受体，激动后，都与胃酸分泌有关。二组胺受体及生理作用第一节组胺H1-受体拮抗剂一经典的组胺H1-受体拮抗剂（具有镇静嗜睡副作用）按化学结构分类，组胺H1-受体拮抗剂可分为：乙二胺类、氨烷基醚类丙胺类三环类1乙二胺类1943年，Mosnier首先

4、报道具有临床应用价值的乙二胺类抗组胺药物芬苯扎胺（安托根）。在此基础上，依据等排体置换，用吡啶环代替苯环，得到曲吡那敏，作用增强，副作用降低；用噻吩环代替曲吡那敏中的苯环，得到的西尼二胺，活性进一步提高。乙二胺的结构片段环化形成哌嗪环结构，仍然具有良好的抗组胺活性，且作用时间延长，如美克力嗪；引入另外的苯环得到的布克力嗪（安其敏），除抗组胺作用外，还具有抗晕动作用。1乙二胺类2氨烷基醚类用O代替乙二胺结构中的NH，得到系列的氨烷基醚类H1-受体拮抗剂，如苯海拉明；用吡啶环代替苯环，得到卡比拉明。合成路线：3丙胺类去除乙二胺类的N、氨烷基醚类中的O，得到的芳基取代的丙胺类结构类似物

5、，仍然具有抗组胺活性。1949年首先发现非尼那敏（曲米通），拮抗H1-受体的作用较弱，但毒性较低。随后发现结构类似物氯苯那敏和溴苯那敏。代表性药物：马来酸氯苯那敏3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺顺丁烯二酸盐，商品名：扑尔敏、氯屈米通3-(4-chlorophenyl)-N,N-dimethyl-3-(2-pyridinyl)propanamine(Z)-2-butenedioate.白色结晶粉末，味苦。易溶于水、乙醇、氯仿，微溶于乙醚、苯。熔点：131-135℃，具有升华性，溶液呈酸性。优对映体为S构型，临床使用混旋体。临床用于治疗枯草热、荨麻疹、过敏性

6、鼻炎、结膜炎等。也可用于复方制剂或化妆品中。合成路线：4三环类三环类异丙嗪具有一定的抗组胺活性。以此为先导物开发出系列三环类抗组胺药物，代表药物包括赛庚啶，酮替芬等。二非镇静H1-受体拮抗剂经典的H1-受体拮抗剂在结构上具有较大的脂溶性基团，易透过血脑屏障，产生中枢抑制和镇静作用。对H1-受体的拮抗作用选择性不高，副作用较大。80年代以后开发非镇静作用的第二代H1-受体拮抗剂，主要研发思路是通过提高H1-受体作用的选择性或增大分子的极性抑制药物分子进入中枢。提高H1-受体作用的选择性药物：氯雷他啶、阿司咪唑、依美斯汀、替美斯汀、三环类美喹他嗪、依匹斯汀及特非那定的代谢物非索那定。

7、哌嗪环上引入亲水性基团羟乙基氧甲基或羧甲基氧甲基，可减少中枢的副作用，提高对H1受体作用的选择性。作用强而持久，高效、快速。西替利嗪为两性化合物，不能透过血脑屏障，为非镇静作用的抗过敏药。药用活性代谢物部分第二代H1-受体拮抗剂进入体内可产生活性代谢物，不但可保留母体药物的活性作用，而且毒副作用更小，不引起钾离子通道阻滞所造成的QT综合症。这些药物包括：特非那定代谢产物非索那定、氯雷他定的代谢物地氯雷他定等。白三烯（LTs）、缓激肽(bradykinin)、血小板激活因子(PAF