肝性脑病研究进展课件

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1、肝性脑病研究进展肝性脑病（HE）定义由于肝功能紊乱或肠道血液门体分流导致的神经精神综合症，表现为人格改变、智力缺陷、意识水平降低、行为异常等近70%肝硬化病人有轻微肝性脑病征象，24-53%门体分流术病人存在肝性脑病症状肝性脑病是重症肝炎的标志HE分型HE分型C型HE：发作性HE：诱发性：胃肠出血、尿毒症、使用镇静药、摄入过多含氮食物、感染、便秘、脱水、低钾或高钾血症、低钠血症自发性复发性：1年内发作2次以上持续性HE：轻度（1级）、重度（2-4级）、治疗依赖性轻微型HE：不用亚临床型HE精神状态半定量WestHaven分级标准轻微型HE的诊

2、断诊断方法：正式神经心理评估（Formalneuropsychologicalassessment）简短神经心理测验组合（Shortneuropsychologicalbatteries）计算机化试验（Computerizedtests）：如临界闪光频率、反应时间神经生理检测：脑电图、脑诱发电位等轻微型HE的诊断HE的发病机制：（一）氨中毒氨是HE发病机制的关键因子（1）氨的代谢：肠蛋白质，氨基酸脱氨反应；尿素（20-25%）进入肠道，细菌尿素酶（包括H.pylori）肾脏：谷氨酰胺脱氨肝脏：尿素循环骨骼肌：在健康人动脉中的氨有50%由骨骼肌

3、清除尿素循环骨骼肌、脑清除氨（2）血、脑氨增加OngJP等报道肝硬化病人血氨增高，与HE严重程度相关KundraA等报道急性肝衰竭病人血浆氨水平增高，与HE严重程度相关慢性肝病伴HE病人血浆氨水平与未伴HE病人高，但两组血氨超过正常上限的病人比例无显著差别因此慢性肝病者血氨值增高不能确定也不能排除HE的诊断（2）血、脑氨增加正电子发射断层扫描（positronemissiontomography,PET）：慢性肝病伴轻度HE病人脑氨摄取、代谢率增加伴通透/表面产物（permeability/surfaceareaproduct）增加，表明慢性

4、肝衰竭者血、脑屏障对氨通透性增加因此慢性肝病者对高蛋白饮食、胃肠出血等产氨情况高敏感也解释这类病人神经功能失常程度与血氨浓度相关性不佳脑/血氨浓度比值（3）氨对脑能量代谢的影响氨可抑制三羧酸循环限速酶α-酮戊二酸脱氢酶（α-ketoglutaratedehydrogenase）(50年代）氨也可抑制丙酮酸脱氢酶（pyruvatedehydrogenase）肝衰竭可导致脑及脑积液乳酸浓度增加，并直接与神经功能恶化相关，然而脑氧供给并不减少，说明乳酸增加是由于氧化代谢受抑制所致（3）氨对脑能量代谢的影响缺乏氧化代谢将导致细胞死亡，然而暴发性肝衰竭

5、存活者并无神经功能缺陷长时间高氨下脑ATP不降低脑代偿机制：回补（anaplerosis）途径：丙酮酸羧化酶、苹果酸酶支链氨基酸如异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸氧化血浆支链氨基酸下降，脑细胞为了存活进行蛋白分解，从而出现负氨平衡（4）氨对谷氨酸能神经的影响谷氨酸是哺育动物主要的兴奋性神经递质谷氨酸能神经传递异常在HE发病机制中起着主要作用脑细胞外谷氨酸浓度：轻度高氨影响轻微或无，但重度高氨细胞外谷氨酸浓度增加（4）氨对谷氨酸能神经的影响谷氨酸摄取：高氨可抑制谷氨酸摄取，星状胶质细胞以及神经细胞谷氨酸转运体（GLAST、GLT-1及EAAC1）mRN

6、A与蛋白表达降低谷氨酸受体：分为两大类，即亲离子（ionotropic）和亲代谢（metabotropic）受体前者活化可导致离子通道开放，允许Na+,K+,Ca2+的转输后者与G蛋白耦连，可改变不同酶（如磷脂酶C、D及腺苷环化酶）的活性和离子通道（4）氨对谷氨酸能神经的影响对亲代谢（metabotropic）受体的影响：亲代谢受体分为3大类，I类刺激后可活化磷脂酶C，II与III类活化G蛋白可抑制腺苷环化酶氨可抑制tACPD诱导的磷酸肌醇的形成tACPD可增加对照神经元的微管相关蛋白（microtubule-associatedprotei

7、n,MAP-2）的磷酸化，但氨处理神经元后，tACPD诱导MAP-2去磷酸化但氨可增强另类受体对腺苷环化酶的抑制（4）氨对谷氨酸能神经的影响氨对AMPA和Kainate受体的影响：狗慢性肝性脑病AMPA或Kainate结合部位下降，并且AMPA受体缺失与肝性脑病相关急性肝衰竭大鼠AMPA或Kainate结合部位下降然而SuarezI等报道免疫组化检测门体分流大鼠小脑AMPA受体，受体亚单位GluR1和GluR2/3免疫活性增加（4）氨对谷氨酸能神经的影响急性或慢性氨中毒均可影响NMDA受体，但两者作用不同：急性大剂量氨中毒可激活NMDA受体，

8、导致谷氨酸-NO-cGMP信号途径活化，细胞内cGMP增加，NMDA受体活化与神经系症状相关急性大剂量氨中毒可导致小脑细胞外谷氨酸，但NMDA受体抑制剂MK-801