药物性肝损伤精要课件

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1、药物性肝损伤Drug-InducedLiverInjury临床诊治指南四川大学华西医院感染性疾病中心马元吉2014.10.22ACGClinicalGuideline:AASLDClinicalGuideline：TujiosS,FontanaRJ.Mechanismsofdrug-inducedliverinjury:frombedsidetobench.NatRevGastroenterolHepatol.2011.8(4):202-11.RockeyDC,SeeffLB,RochonJ,etal.Causalitya

2、ssessmentindrug-inducedliverinjuryusingastructuredexpertopinionprocess:comparisontotheRoussel-Uclafcausalityassessmentmethod.Hepatology.2010.51(6):2117-26.KortsalioudakiC,TaylorRM,CheesemanP,BansalS,Mieli-VerganiG,DhawanA.SafetyandefficacyofN-acetylcysteineinchild

3、renwithnon-acetaminophen-inducedacuteliverfailure.LiverTranspl.2008.14(1):25-30.SquiresRH,DhawanA,AlonsoE,etal.IntravenousN-acetylcysteineinpediatricpatientswithnonacetaminophenacuteliverfailure:aplacebo-controlledclinicaltrial.Hepatology.2013.57(4):1542-9.主要参考资料2

4、定义：指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应，而导致的肝脏损伤。药物性肝损伤（DILI）3药物治病致病本质：药物不良反应之一涉及药物：1000余种年发病率：19/10万占药物不良反应比例：10%-15%急性肝炎病因：10%以上急性肝衰竭病因：10%-25%（美国：50%以上）不明原因肝损伤病因：50岁以上患者多见有关DILI的一些数字4肝毒性是上市药品撤市的主要原因之一ACGClinicalGuideline2014DrugDiscovT

5、oday.2010.14.162-167“黑框警告”5有临床证据证实某种药物可能对人体造成严重损害，尤其可能致死时不需要有明确的因果关系阿莫西林克拉维酸异烟肼复方磺胺甲噁唑氟喹诺酮类大环类酯类呋喃妥因米诺环素抗癫痫药苯妥英钠卡马西平拉莫三嗪丙戊酸钠镇痛药DILI涉及药物-1660%以上ACGClinicalGuideline2014免疫调节剂草药和膳食补充剂促蛋白合成类固醇吡啶生物碱甲氨蝶呤别嘌呤醇胺碘酮吸入麻醉药柳氮磺胺吡啶质子泵抑制剂硫唑嘌呤DILI涉及药物-27ACGClinicalGuideline2014DILI

6、涉及药物-我国情况8我国16家大型医院1204例成人急性DILI住院病例(2000-2005)：中华消化杂志.2007.(07):439-442.特异质型代谢性（代谢特异质）过敏性（免疫特异质）发生机制个体药物代谢酶遗传多态性，药物代谢能力下降，药物或代谢产物蓄积，肝毒性增加药物或代谢产物作为半抗原，诱导免疫反应发病时间多变（1周-1年）1-5周过敏反应（发热、皮疹等）无有刺激实验缓（数天-数周）迅速（1-2天）固有型（intrinsic）：直接毒性反应可预测、剂量依赖发生于所有患者，临床表现相似在动物模型上可复制典型代表

7、：对乙酰氨基酚（APAP）DILI分类——发病机制角度9特异质型（idiosyncratic）：难以预测，通常无明确的药物剂量依赖性发生于对特定药物易感的患者，临床表现差异大在动物模型上常无法复制GastroenterolHepatol.2011.8(4):202-11.DILI分类——细胞损伤角度临床分型：大致判断方法：R＝（ALT/ALTULN）/（ALP/ALPULN）ULN：正常上限值肝细胞损伤型：R≥5胆汁淤积型：R≤2混合型：2＜R＜5特殊类型：肝窦阻塞综合征10eg：男，45岁，服某药1月，乏力1周，肝功：A

8、LT=600IU/LALTULN=40IU/LALP=150IU/LALPULN=100IU/L临床类型：？R=（600/40）/(150/100)=10→肝细胞损伤型R≠600/150=4→混合型ACGClinicalGuideline2014.急性：病程＜6月DILI分类——病程角度慢性：病程≥6