药物性肝损伤

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1、药物性肝损伤(drug-inducedliverinjury，DILI)，是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应，而导致的肝脏损伤，是肝生化异常的常见原因之一。DILI约占药物不良反应的6%，是药物上市后被撤回的最常见原因。推算年发病率约19/10万，发病率男、女相似，但随着年龄增长显著增加。药物性肝病占社区急性肝炎或黄疸患者的5%，是急性肝功能衰竭的主要原因(在美国占50%以上，其中36%为非甾体类消炎药，特别是对乙酰氨基酚)，DILI是不明原因肝损伤的常见原因，尤其是50岁以上患者。DI

2、LI可区分为可预测性和不可预测性两种，前者主要是药物的直接毒性作用所致。近年来，由于对新药的筛选越来越严格、对药物不良反应的监测更加严密，除非药物有特异作用且评价效益与风险时前者明显地占上风，否则不能上市，因此临床上直接肝细胞毒性药物引起肝损伤的比例下降。大多数（＞95%）药物性肝损伤系不可预测性，其发生机制又可以分为：代谢特异质(metabolicidiosyncrasy)和过敏特异体质(hypersensitiveidiosyncrasy)两类，其特征如表1。免疫特异质肝损伤机制过敏即免疫机制介导的肝损害有以下特点：(1)不可预测性；(2)仅发生在某些人或人群（特异体质），

3、或有家族集聚现象；(3)与用药剂量和疗程无关；(4)在实验动物模型上常无法复制；(5)具有免疫异常的指征；(6)可有肝外组织器官损害的表现。免疫介导相关的药物性肝损的通常临床依据为：（1）使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现；（2）血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性（药物相关的自身抗体）；（3）肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。在这类肝损中，通常药物中间代谢物通过抗原提呈细胞（树突状细胞）作用，经I型组织相容性抗原激活特异性细胞毒性T细胞介导致肝细胞损伤。另一途经为中间代谢的产物，与细胞内蛋白分子结合，通过抗

4、原提呈细胞作用，经Ⅱ型组织相容性原原作用于B细胞，产生抗加合物抗体，经抗体/补体依赖性细胞毒介导导肝细胞损伤。细胞色素P450的遗传多态性细胞色素酶P450系由一群基因超家族编码酶蛋白组成。CYP450超家族可分为家族、亚家族和酶个体3级。根据酶蛋白一级结构中氨基酸顺序的同源程度区分，同源性≥40%者归入不同家族，用阿拉伯数字表示，如CYP1。每一家族进一步被区分为亚家族。在哺乳动物的亚家族中同源性＞55%者划入同一亚家族，用大写英文字母表示，如CYP1A。最后根据同一亚家族各个酶被鉴定的先后顺序再用阿拉伯数字编序，如CYP1A1。再以*1表示野生型，*2以后表示变异型的变种，

5、如CYP1A1*2。CYP的遗传多态性如表2所示。胰岛素增敏剂曲格列酮（trogitazone）在临床试验2510名患者中，ALT＞3ULN发生率为1.9%，安慰剂组为0.6%治疗组12例ALT≥10ULN，5例≥20ULN，而安慰剂组为0，已为上市后提供了可预测的不良事件，上市后引起89例ALF,65人死亡。曲格列酮肝损中，CYP2C19*2等位基因变异占46%，后又发现这些患者Ⅱ相代谢酶谷胱甘肽S转移酶（GST）也存在遗传多态性。内质网应激（ERS）内质网应激诱导了内部免疫途径可促成肝细胞损伤，非折叠蛋白聚集所导致的内质网应激（ERS）是肝脏疾病发生的重要因素，但ERS促成

6、肝细胞死亡的机制，目前仍未阐明。刺激内质网相关蛋白干扰素基因刺激因子（STING）可以磷酸化干扰素调节因子3（IRF-3），启动肝细胞的凋亡进程。线粒体损伤Kaplwitz认为DILI发病机制的3个主要连续步骤为：（1）药物及其代谢产物首先引起直接细胞应激（内源性途径）；（2）触发免疫反应（外源性途径）包括环境因素（免疫致敏、炎症、氧化应激、GSH耗竭等）和基因因素（HLA、药物代谢酶、转运蛋白等）；（3）线粒体损伤或功能障碍，线粒体通透性改变，造成肝细胞的炎症、损伤，触发细胞凋亡或坏死。RousselUclaf因果关系评价法（theRousselUclafCausalityA

7、ssessmentMethod，RUCAM）即Dana量表，自1993年问世以来，不论是在出版的文献中，还是在对有引起肝损伤可能的药物进行调控决策方面，已广泛用于评估DILI形成的因果关系。RUCAM的准确性、可重复性及观察者自身的变异性（intra-observervariability）曾接受过评估，显示其运用适度良好。DILI根据病程长短可分为急性、亚急性和慢性的肝脏损伤，肝脏损伤的类型可表现为目前已知的所有的肝损伤类型，。多数情况下，DILI呈急性或亚急性发病，但在有些情况下则表现为