医学课件肾上腺皮质激素类药物

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1、第三十五章肾上腺皮质激素类药物Adrenocorticalhormonesdrug制作：肖逸目的要求：了解内源性皮质激素的分泌、调节、分类；促皮质激素及皮质激素抑制药；盐皮质激素。掌握糖皮质激素类药物的抗炎、抑制免疫、抗休克作用机制；不良反应及其防治、作用特点及临床应用。一．概述：肾上腺皮质分泌--甾体化合物，受垂体前叶ACTH调节，包括三类：①盐皮质激素：球状带，醛固酮等；②糖皮质激素(glucocorticoids.GC)：束状带，氢化可的松和可的松。③性激素：网状带。(一)糖皮质激素生理效应：1．糖代谢：维持正常糖代谢。2．蛋白质代谢：引起负氮平衡。3．脂肪代谢：

2、促进分解并抑制合成。4．水盐代谢：生理量远较醛固酮弱。5．允许作用：对组织细胞的间接作用。6．核酸代谢：影响三大物质代谢的基础。(二)药理意义：生理量主要维持机体正常功能，超生理量可产生显著药理作用。自发现可的松对类风湿性关节炎的良好疗效后，逐渐得到广泛应用。改造氢可结构合成多种重要激素类制剂。二．构效关系：基本结构为甾核。（一）活性结构：①C3酮基、C4－5双键和C20羰基；②糖皮质激素C17有OH，C11有0或OH；盐皮质激素C17无OH，C11无O或有O但与C18相连。（二）结构改造：引入双键(C1－2)、甲基使稳定性提高、抗炎作用增强；引入氟则抗炎作用更强。三．体内过

3、程：1.吸收：口服与脂溶性成正比，肌注与水溶性成正比；皮肤、结膜等可吸收。2.分布：蛋白结合率高(CBG)，可达饱和。3.代谢：4－5位还原、3位酮基羟化；合成激素不易灭活，T1/2长。肝、肾功不全者Δ4还原酶活性降低、甲亢时该酶活性升高。可的松和泼尼松需转化才有活性。药酶诱导剂和抑制剂可影响其代谢。4．排泄：小便排出，大部为代谢失活物。四．激素基本作用机制：主要通过与激素受体结合而发挥。G-R约800个氨基酸构成，含激素结合区、DNA结合区及抗原决定区。（G-Rα与经典作用有关、G-Rβ与病理状态有关）G-R与热休克蛋白90(HSP90)、HSP70等结合成复合体，处于非激活

4、状态；GC和G-R结合，发生构象变化，暴露出分子内部的DNA结合区--激活；进入胞核，DNA结合区与靶基因GRE结合，改变转录，影响RNA和蛋白质合成。GRE：正性GRE(+GRE)：可诱导一些如抑制组胺、激肽等的蛋白质合成；负性GRE(-GRE)：可减少某些特异蛋白质如IL、TNF等的合成；其双重作用产生生理或药理效应。五．药理作用与临床应用：(一)抗炎作用：1．抗炎作用特点：①作用强大：减轻、改善早期（或急性）炎症症状；防止晚期（或慢性）炎症后遗症。②无特异性：抗各种炎症。③可局部应用。2．抗炎作用机制：①抑制或对抗有关细胞因子：IL类、TNF、巨嗜细胞集落刺激因子等。

5、②抑制炎症介质生成：白三烯、PG；缓激肽；NO。③诱导炎细胞凋亡。※其他抗炎作用及其进展。3．应用：（1）严重感染：常作辅助治疗。（2）防止重要器官受损：消炎止痛、防止瘢痕和粘连、炎症后遗症。（3）其它：局部应用。(二)免疫抑制作用：1．作用环节：抑制免疫反应各阶段。2．作用机制：①抑制抗原吞噬和处理；②影响淋巴细胞；③干扰补体参与免疫反应；④抑制免疫性炎症反应。※其他相关研究进展。3．临床应用：①过敏反应：缓解症状、减轻损害；易致副作用，一般过敏疾病不用。②自身免疫性疾病：类风湿、红斑狼疮、剥脱性皮炎、肾病综合征等。③器官移植的排斥反应。(三)抗休克作用：1．作用

6、机制：①与抗炎、抑制免疫有关。②减少心肌抑制因子形成。③扩张痉挛血管和增强心肌收缩。④抗毒：提高机体对内毒素耐受力。⑤抑制体温中枢、有退热作用。2．临床应用：各类休克，疗效差别大。(四)其它作用：1.血液和造血系统：①对血小板减少性紫癜等有较好疗效。②增加中性粒细胞，缓解再障。③减少淋巴细胞，急淋有一定疗效。2.中枢：提高兴奋性、降低兴奋阈值。3.消化系统：可诱发或加重溃疡病。六．不良反应：(一)类皮质功能亢进综合征：1．水盐代谢紊乱：类醛固酮样作用。2．三大物质代谢紊乱：类皮功亢进，如糖尿、皮肤变薄；满月脸、水牛背；多毛、痤疮等；蛋白质分解加重尿毒症；负氮平衡致发育障碍、骨

7、质疏松，注意补充维D、钙等。(二)诱发和加重感染：降低防御机能，诱发感染或使潜在感染扩散、静止病灶复燃，甚至发展为败血症。无抗菌作用，作严重感染辅助治疗时必须同时使用足量、有效抗菌药。注意真菌感染及真菌性败血症；病毒感染一般不用激素。(三)停药症候群：1．医源性皮功不全症：2．反跳现象：原有疾病复发或恶化。3．停药症状：出现原来疾病没有的症状。上述症状给予足量激素迅速控制，防止皮功不足危象，然后逐渐减量停药。合理给药方法可避免或减轻皮功抑制。(四)其