丁卡因半数致死量课件

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1、机能实验教学2012.5.丁卡因半数致死量测定1药物毒性试验的目的在于揭示某一药物的毒性强度、选择性、发展过程以及所造成的损伤是否可逆、能否防治等。通常将药物毒性试验的方法按照给药时间的长短和观察方法的不同，分为急性毒性试验、亚急性毒性试验、慢性毒性试验和特殊毒性试验。2实验背景1927年“评量药剂致命程度的度量方式”LD50（J.W.Trevan）首先提出。定义:1.“能杀死一半试验总体之有害物质、有毒物质或游离辐射的剂量”。2.指在质反应中引起50%实验对象死亡时的药物剂量。评价药物毒性大小、效

2、价强度、治疗指数。3即在给予较大剂量的药物后，观察动物的中毒症状及死亡率，求出致死量（LD50），并初步估计其致死原因。致死量与毒性成反比，即致死量愈小表示药物的毒性愈大，反之毒性愈小。药物的致死量：1.最小致死量（MLD）2.半数致死量（LD50)3.全致死量（LD100)急性毒性试验4特殊毒性：——致突变、致畸、致癌试验1.反应停事件——短肢（海豹肢）。在德国、英国和日本等造成1万名畸形儿的悲惨事件。2.水俉病——精神迟顿，大脑麻痹症。发生率高达6%由药源性和非药源性引起的疾病，特别是新药进入临

3、床后的使用所产生的，有时是无法事先预测的。为此，需要广大的医护工作者进行大量的临床观察，总结其不良反应及疗效。5急性毒理试验（ＬＤ５０）24小时内一次或多次给药后连续观察动物产生的毒性反应和死亡情况。其观察应从定性和定量两方面进行。定性：主要观察用药后动物有哪些中毒表现（如是否耸毛、蜷卧、耳壳苍白或充血、突眼、步履蹒跚、瘫痪、昏迷、抽搐、惊厥、呼吸困难、大小便失禁等），毒性反应出现和消失的速度，涉及哪些组织和器官，最主要的可能毒性靶器官是哪个，损伤程度及可逆程度如何，中毒死亡过程中的特征，可能的死

4、亡原因是什么等。定量：观察药物毒性反应与剂量的关系，求出LD50及其相关的统计量。6测定LD50的意义(1)新药申报——必须提供的资料(2)药物毒性大小——评价药物优劣的重要参数(3)评价药物安全性——治疗指数安全范围7药物安全性的指标１．治疗指数：可以从用相同动物，以相同的给药方式测得的ＬＤ５０和ＥＤ５０，算出药物的治疗指数。以初步估计该药的安全性。一般认为治疗指数在３以上的药物才可能具有试用意义。目前用于临床的药物，其治疗指数在１０以上。治疗指数（TI）=LD50/ED50；8２.安全范围：较好

5、的药物安全性指标是：ＥＤ９５～ＬＤ５之间的距离，即安全范围，其值越大越安全。药物的安全性与药物的剂量（或浓度）有关。9实际应用价值药物筛选的第一步：１．药物的毒性高低。２．动物的实验性研究中，推算出治疗剂量（取ＬＤ５０的几分之几）。３．在临床上，一般可取１/５—１/１０ＬＤ５０开始试用，由小到大慢慢增加到不能耐受为止，从中探索出疗效满意和毒性较小的剂量。任何一种新药过渡到临床前，都必须先做ＬＤ５０测定。10LD50指导原则：1.使用最少的动物获得最大的信息2.两种以上给药途径（静脉1）　啮齿类　非啮

6、齿类3.给药后观察14天4.记录所有现象病变尸检镜检需详细记录，以备复查及供临床使用时参考11实验设计基本原则：1.对照与均衡：减少和消除实验误差——齐同可比(p63)空白正常安慰剂自身组间（相互）2.随机：1.样本数减少抽样误差2.条件一致主观因素3.重复：实验条件（品系、方法、指标、剂量）控制一致。12【目的】了解药物毒性的概念了解药物ＬＤ５０测定的步骤和方法13【原理】局麻药：对各类组织都无损失性影响。丁卡因为局麻药，它通过抑制神经细胞膜Na+内流,阻止神经动作电位的产生和冲动的传导，而产生局

7、麻作用。随着剂量加大，动物会相继出现一系列的症状直至死亡。14实验方法（简单实验）一.预实验：目的：初步摸出０和１００％死亡剂量，求公比——<1.40（r:1.11-1.33)方法：取９只小鼠，分三组，各小组剂量按等比数列　　　（2:1；3:1）（1）求出：（a)0%；(b)100%（2）公式求公比（3）按公比算给药剂量：a,ar,……15动物：昆明种小鼠　体重18-22g雌雄各半分组：随机化（体重、性别构成比相同）12只/组2只/剂量　分成5-6个剂量组药品：注射用盐酸丁卡因50mg/瓶浙江九旭药

8、业有限公司批号：201110012器材：正式实验16１.给药：0.20ml/10g,腹腔注射低——高15min观察后，再注下一剂量。２.观察：记录中毒症状的各种表现(PPT6)观察时间：1.5h３.记录：出现中毒症状的时间，和死亡的时间及数量。实　　验：17【注意事项】1.实验时，不要把各组剂量搞混，剂量要准确。2.注射部位要正确，以免将药物注入肠腔、脏器或膀胱内。3.外环境（室温20℃，安静）4.动物死亡以后，立刻解剖取出肝脏，冰箱保留备用。18表：盐酸丁卡因的小鼠