急性缺血性脑卒中及药物治疗进展课件

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1、急性缺血性脑卒中脑保护及药物治疗进展重庆医科大学附属第一医院王运良谢鹏董为伟贾延颉(郑州大学)第三大死亡原因、头号的致残原因约1/3发病后死亡发病率：全球每年约400多万我国150万五年存活率：欧洲55%，美国60%存活者：12~18%失语，22%不能行走，32%患抑郁症，48%偏瘫，24~53%不能独立生活。给家庭和社会造成极大的负担。脑卒中的类型大血管血栓形成腔隙性脑梗塞缺血性脑损伤发生机制从基因分子水平观察和认识缺血性脑损伤。提出“损伤级联反应”的概念。兴奋性毒性梗死周围去极化炎症凋亡级联反应发生在缺血后数秒至数周，4种机制发生在不同时间点，但有重叠并互相联系。

2、脑缺血CBF↓能量代谢衰竭离子失稳态：Na+↑、Ca2+↑Cl-↑K+↑IP3↑兴奋性神经递质释放凋亡电压门控Ca2+通道激活并逆转Na+-Ca2+交换泵Ca2+渗出NMDAAMPA通道激活Ca2+内流激活细胞酶：激酶、钙调素nNOS、蛋白酶、脂酶自由基产生细胞器损伤脑损伤的级联反应细胞死亡兴奋性毒性•兴奋性氨基酸受体激活引起的神经元死亡•级联反应都以兴奋性毒性开始•发生时间极短（数分钟至数小时）梗死周围去极化这种去极化在缺血灶中心被触发，以不规律间歇扩散到梗死周围区，使梗死中心扩展到半暗区时间窗：0h-12h(?)炎症大量细胞毒性成分诱导的氧自由基和其它介质导致细胞

3、因子和致炎症酶原产生时间窗：约6h-24h凋亡时间窗：数天-数周●脑缺血引起细胞程序性死亡脑卒中病理演变过程神经保护的合理性1．再灌流时间窗（reperfusionwindow）。2．神经保护时间窗（neuroprotectivewindow）。3．治疗时间窗（therapeuticwindow）包括再灌流及神经保护时间窗。4．缺血中心区5．缺血半暗带（ischemicpenumbra）：脑血流量处于电衰竭（15–18ml/100g/min）与能量衰竭（10-12ml/100g/min）间的脑组织。半暗带：个体化，动态急性脑卒中脑保护治疗目的消除急性缺血性损

4、伤后的生化紊乱，防止卒中进展防止再灌注损伤延长治疗时间窗减轻卒中后神经系统残疾所带来的负担表1缺血性脑卒中的神经保护策略改善灌注阻断病理生化事件增进内源性神经保护途径1．兴奋性氨基酸拮抗剂NMDA受体拮抗剂（非竞争性、竞争性）非NMDA受体拮抗剂谷氨酸释放抑制剂谷氨酸转运蛋白调节剂2．作用于其他神经递质GABA受体激动剂血清素A1受体激动剂3．内源性保护剂腺苷受体激动剂4．慢Ca2+通道拮抗剂5．抗氧化剂、自由基清除剂6．作用于NO系统7．亲免疫蛋白8.神经生长因子及营养因子9．抗炎症治疗10．低温治疗11．条件性中枢神经源性神经保护12．联合治疗不同神经保护剂的合用

5、神经保护剂与溶栓13.血管保护(中枢与周围)2．神经保护治疗的非药物性策略（1）低温：脑卒中伴体温升高（>37.5C）者预后差。亚低温治疗急性颅脑损伤已获得有效结果。研究者主张在卒中后数天维持体温在安全的正常范围（36.7~37℃）是有益的，可降低颅内压，改善临床后果而无严重副反应。低温治疗动物脑缺血的脑保护效应已有明确的实验依据，但对急性缺血性人脑卒中可能会有不利作用。Kammersgoard（2000）对意识清醒的急性卒中患者施以轻度降温（36.8℃~35.5℃）取得可能有益效果，建议值得进行大规模随机临床试验。●A10神经元损害复温时补充多巴胺。（2）条件性中枢

6、神经源性神经保护（conditionedcentralneurogenicneuroprotection,CCNN）动物实验研究已经证明：可增加缺血区CBF减轻缺血区Wbc浸润及脑水肿减少缺血脑组织中的坏死及凋亡神经元缩小脑梗塞体积预防性脑保护作用可能会延长治疗时间窗CCNN临床应用于人脑卒中：改善脑血流，改善神经功能，减轻脑水肿，改善神经功能，加快功能恢复。CCNN的脑保护机制增加缺血脑组织血流增强缺血半暗带神经元膜电位稳定性降低细胞外谷氨酸含量下调nNOSmRNA表达抑制脑血管免疫炎症下调iNOSmRNA、NF-κB的表达及nNOSmRNA减少缺血脑组织的白细胞浸

7、润下调PKC激酶、钙蛋白酶活性、caspases-3（CPP32）mRNA表达、COX-2的表达上调缺血脑区Hsp70表达、bcl-2mRNA、（rIAP）凋亡抑制蛋白mRNA、CREB、GAP-43mRNA、5-HT及氧化DNA损伤的修复酶KU70及γOGG1的表达减少神经元坏死与凋亡，发挥脑保护效应；改善脑功能,增强神经功能的恢复脑卒中不同时间点的治疗策略3、药物治疗脑卒中CBF↓和能量代谢衰竭离子失稳态兴奋性神经递质↑罗吡唑Ca2+超载Ca2+阻滞剂NMDA阻滞剂激活细胞酶：激酶、钙调素nNOS、蛋白酶、脂酶自由剂释放膜损伤胞二膦胆硷凋亡炎