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1、非甾体抗炎药用药指南〔英〕Midle-tonC…∥NursingTimes.—2003,99(16).—30～32 在临床中,非甾体抗炎药(NSAIDs)的应用非常广泛。目前,大约有1亿人定期服用此类药物(BedeandSundel,1998)。此类药物对术后疼痛、类风湿性关节炎、骨性关节炎引起的肌肉和关节痛有良好的镇痛效果。虽然NSAIDs在镇痛方面有非常好的效果,但是它还存在明显的副作用。Tenen2baum(JordanandWhite,2001)指出将近30%定期使用此类药物的患者出现胃肠道反应。同时,英国国家临床规范协会(theNa2
2、tionalInstituteofClinicalExcellence,NICE)在2001年指出,在英国每年有2000人的死亡与使用NSAIDs有关。NSAIDs的作用机制 膜磷脂随着胞膜的破坏而释放进入体内。其中的磷脂酶A2转化为花生四烯酸,花生四烯酸在环加氧酶(COX)作用下生成前列腺素、前列环素和血栓素。前列腺素可以导致炎症和疼痛甚至组织损伤,NSAIDs就是通过对环加氧酶的抑制使前列腺素的产生减少,从而发挥抗炎镇痛的作用。NSAIDs通过此机制产生镇痛作用的同时也造成了副作用的产生。因为前列腺素的生成能够维持机体内环境的稳定。COX-
3、Ⅰ主要介导生理性前列腺素的合成,维持器官的正常生理功能,如:胃肠道粘膜的保护功能,肾脏血流量和血小板的聚集。COX-Ⅱ酶能介导炎症介质前列腺素的合成。通常在诱导情况下,COX-Ⅱ酶可由原来的低水平上调。在组织受到损伤或发生炎症反应时,COX-Ⅱ酶的含量可达到原来的20倍(Ban2dolier,2000)。对COX-Ⅱ作用机制的研究促进了药物的发展,选择性COX-Ⅱ抑制剂能选择性的阻滞COX-Ⅱ同功酶而对COX-Ⅰ同功酶的选择性非常弱。塞来昔布(Celecoxib)和罗非昔布(Rofecoxib)由于具有较高的COX-Ⅱ选择性而被称为经典的选择性
4、COX-Ⅱ抑制剂。 NSAIDs的副作用 1.胃肠道:胃肠道粘膜中前列腺素起着屏障和维持血流的作用。NSAIDs由于对COX-Ⅰ的抑制作用,降低粘膜的保护功能,使酸的分泌增加,进而造成胃溃疡、出血,最终导致胃穿孔。为此,在应用NSAIDs时,要与胃肠道粘膜保护剂合用,以防止胃肠道不良反应的发生。2.肾脏:肾脏的前列腺素主要为PGE2,可以参与调节肾血流量及钠和水的重吸收。由于NSAIDs的抑制作用,可导致肾毒性,此种情况在脱水的患者中更易发生。NSAIDs(包括COX-Ⅱ抑制剂)可引起肾脏血流量的减少、肾小球的滤过率减小和尿量减少。在特殊情况
5、下,血容量的增加可导致充血性心衰、自发性肺水肿和呼吸衰竭。31血小板:血栓素能促进血小板的聚集和血管的收缩,前列环素能扩张血管、抑制血小板聚集和纤维蛋白的溶解。由于NSAIDs能抑制血栓素的产生,从而抑制血小板的聚集和凝血。COX-Ⅰ抑制剂能抑制血小板的聚集,延长凝血时间。由于NSAIDs有诱发出血并发症的可能,所以对于术前服用此类药物的患者要特别注意。大剂量时,NSAIDs还可以抑制前列环素的产生(JordanandWhite,2001)。4.疼痛反应:肿瘤或炎性刺激造成细胞膜的破裂,前列腺素PGE2释放,作用痛觉感受器,引起疼痛。这种刺激可
6、以使COX-Ⅰ的水平增加至原来的4倍(Bandolier,2000)。传统和常用的NSAIDs(如二氯芬酸和布洛芬)可以同时抑制COX-Ⅰ和COX-Ⅱ。COX-Ⅰ和COX-Ⅱ抑制剂的临床应用 在2001年NICE建议由于传统的NSAIDs和COX-Ⅱ抑制剂在抗炎效果方面没有显著的差别,为此在应用它们进行抗炎治疗时,应从避免不良反应的发生的角度考虑。NSAIDs的治疗作用主要是由于抑制COX-Ⅱ酶,而毒性则是由于抑制COX-Ⅰ酶所导致的,根据这种理论推测使用那些对COX-Ⅱ酶有特异性的选择作用,而对COX-Ⅰ的选择性较弱的药物就可以减少与COX
7、-Ⅰ相关的毒副反应的发生。讨论 NSAIDs有明显的胃肠道反应,COX-Ⅱ抑制剂与NSAIDs相比,此种不良反应的发生明显减少(NICE2001;ReubenndConnelly,2000)。塞来昔布对关节炎的长期安全性研究(CLASS)表明,8059名患有骨性关节炎或类风湿性关节炎的患者当随机给予塞来昔布、布洛芬和二氯芬酸12个月以上,初期结果令人满意,结果表明在6个月后,伴随塞来昔布引起的胃肠道反应明显小于布洛芬和二氯芬酸所引起,然而,争论焦点在于不到12个月的临床试验结果还不足以证明服用COX-Ⅱ抑制剂能明显减少胃肠道不良反应的发生率,可
8、能与试验中合用阿司匹林有关(CLASSAdvisoryCommit2tee,2001)。CLASS临床试验的一个重要发现是对于服用阿司匹林用来预防血管
