酒精性肝病的发病机制

酒精性肝病的发病机制

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1、酒精性肝病的发病机制  酒精性肝病(ALD)是因长期、大量饮用各种含乙醇的饮料所致肝脏损害性病变。在组织病理学上主要表现为三种形式:酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬化,这三种形式可单独或混和存在。酒精性肝病的发病机制相当复杂,涉及到酒精及其代谢产物对肝脏的直接和间接损伤,同时酒精性肝病的发生和进展还与营养状态及遗传易感性密切相关。  酒精及其代谢产物对肝脏的损伤摄入的酒精主要在十二指肠和上段回肠通过单纯扩散吸收,胃也能缓慢吸收少量的酒精。进入血循环中的酒精随着血流分布迅速扩散,在肝、肺及脑部等血管分布较多的器官很快达到平衡。酒精不能储存,必须被代谢,肝脏是体内酒精代谢的最主要器官,其

2、中90%~95%酒精在肝脏通过乙醇脱氢酶(ADH)和微粒体乙醇氧化酶系统(MEOS)进行氧化代谢。人类ADH基因位于4号染色体,为含锌的金属酶,具有4个同工酶,其中ADH2与酒精代谢有重要关系。当血循环中乙醇含量较低时,主要由ADH参加酒精代谢。MEOS与ADH有着明显不同的特点,其功能依赖于细胞色素P450。当乙醇水平很高时或长期饮酒者,则主要由MEOS起作用,乙醇诱导的细胞色素P450称为P450IIE1或CYP2E1。乙醇如何诱导CYP2E1的表达相当复杂,涉及到转录、转录后和翻译后的调节。大部分学者认为在低浓度乙醇诱导CYP2E1增加并不是通过转录增强,而是在翻译后水平减少CYP

3、2E1的降解实现的。但当酒精的浓度高于3g/L时,CYP2E1mRNA则明显增加。酒精经上述酶解途径代谢后的主要代谢物是乙醛,同时还产生氧应激产物(详见后)。乙醛随后又被乙醛脱氢酶(ALDH)氧化代谢乙酸,最终的产物是二氧化碳和水。哺乳动物有几种ALDH,ALDH存在于各种细胞,但在肝细胞中活性最高。根据其催化活性、结构特点和亚细胞分布,ALDH可分成三类,目前认为只有Ⅰ和Ⅱ类与相应基因位点的ALDH1和ALDH2具有乙醛氧化作用。长期酒精摄入也能致ALDH活性减低,因此,大量饮酒的患者体内ALDH不足以及时处理体内产生的乙醛,因而导致过多的乙醛在体内(主要在肝脏局部)储溜。肝静脉血乙醛

4、的浓度与肝组织的损伤程度具有相关性。乙醇对肝脏的影响表现在:乙醇对组织和细胞直接损伤作用;乙醇在肝脏代谢过程,可使2分子的NAD+(氧化型辅酶Ⅰ)转变为NADH(还原型辅酶Ⅰ),于是NADH/NAD+的比值明显改变,使细胞的氧化还原状态改变,对葡萄糖合成、脂质代谢及蛋白质的分泌有广泛的影响。乙醇的主要代谢产物乙醛对肝脏的毒性作用更大,主要表现在:(1)降低肝脏对脂肪酸的氧化;(2)损伤线粒体、抑制三羧酸循环;(3)影响肝脏的微管系统,使微粒蛋白分泌减少,造成脂质和蛋白质在肝脏细胞中沉积;(4)与细胞膜结合,改变其通透性及流动性,从而导致肝细胞的损伤;(5)抑制DNA的修复和DNA中胞嘧啶

5、的甲基化,从而抑制细胞的分化及损伤组织的再生、修复;(6)乙醛能增加胶原的合成及mRNA的合成,促进肝纤维化的形成。另一方面,上述的级联氧化过程导致NADH形成明显减少,NAD+/NADH比值明显改变,进而出现氧化还原作用的改变。  氧化应激与脂质过氧化作用氧化应激和膜磷脂过氧化作用对ALD的发生和发展起关键作用。酒精在肝细胞内通过细胞色素P4502E1(CYP2E1)并在铁离子参与下的氧化作用,会产生过多的氧应激产物,如OH、O2、H2O2等自由基,这些自由基可激活磷脂酶及脂质过氧化反应,降低膜磷脂,改变其通透性和流动性,从而改变与膜结合的酶、受体和离子通道的微环境,影响其功能。此外脂

6、质过氧化还影响DNA和蛋白质的结构和功能。肝脏CYP2E1在中央静脉周围肝细胞内呈高表达,此处氧化应激最活跃和组织氧供不足,因此是酒精性肝损伤的好发部位。近年来,氧化应激在酒精肝病中作用受到重视[1,2]。正常肝内存在具有保护性抗氧化反应物质,如谷胱甘肽(GSH)和维生素A、C、E等。长期饮酒者,肝细胞内谷胱甘肽含量明显降低或耗竭,肝中谷胱甘肽减少在线粒体最为明显,从而加剧对线粒体结构和功能的损害。长期饮酒造成的营养吸收不良也使食物中抗氧化剂吸收减少。因此,长期饮酒导致机体内促氧化物质产生明显增多和抗氧化物质的减少,促发氧化应激最终导致肝细胞死亡或凋亡。  内毒素、炎症介质和细胞因子炎症

7、介质和(或)细胞因子对酒精性肝病的形成具有重要的作用。酒精的摄入可致炎症细胞对炎症刺激过度的反应产生大量的炎症介质和(或)细胞因子,即所谓的激发和致敏。一方面,肝细胞损伤后,可发生肝实质细胞的凋亡和坏死,激活肝内的Kupffer细胞和血循环中的单核细胞。另一方面,酒精性肝病时,因肠细菌过度生长、肠粘膜通透性增加、肠细菌移位以及正常的免疫功能受抑制等,导致肠源性内毒素血症[3]。内毒素不仅可直接损伤肝细胞,更重要的是内毒素还与Kupf

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