罗氟斯特调研

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1、罗氟司特1.药品信息中文名：罗氟司特（4型磷酸二酯酶(PDE-4)酶的抑制剂）英文名：roflumilast商品名：Daxas剂型规格：0.5mg片适应症：适用于治疗有严重COPD伴有慢性支气管炎和加重史的患者中以减低COPD加重的风险，缓解症状恶化。治疗咳嗽症状和与支气管炎关联的多量粘液。不意向治疗主要肺气肿的另一种形式COPD。2.背景roflumilast于1993年由德国安达(Altana)公司研发，目前已是制药公司(NycomedPharmaGmbH)旗下的产品。2009年，瑞士奈科明公司完成了罗氟司特的Ⅲ期临床试验，并在欧洲递交了上市

2、申请，欧盟于2010年7月6日批准罗氟司特(roflumilast)上市，商品名为Daxas。后来，奈科明公司与ForestLab签订合作协议，ForestLab出资6亿美元，获得了在美国销售Daxas的权益，并负责罗氟司特在美国FDA审报的申请与推广销售，2011年2月28日，roflumilast经美国FDA批准上市，商品名为Daliresp。而奈科明公司将保留药物在欧洲和全球其他地区的销售权。roflumilast是Nycomed公司开发、以期用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的一个新型口服药物，2010年7月已在欧盟获准用于辅助支气管扩张剂维持

3、治疗重度慢性阻塞性肺病患者，2011年美国食品和药品监督管理局(FDA)批准Daliresp，每天服用一药丸减低来自严重慢性阻塞性肺疾病(COPD)频繁发作(加重)或症状的恶化.由此成为十数年来在全球范围内获准用于慢性阻塞性肺病治疗的第一个新型口服药物。3.临床试验情况原研公司（奈科明公司）完成试验8项随机双盲，平行对照临床试验。共9394例40岁以上（包括40岁）COPD的患者(4425例接受DALIRESP500μg)，评价DALIRESP的安全性和有效性。具体如下：（1）试验1和2：在6个月时间评价DALIRESP250μg和500μg每天

4、1次的疗效，安慰剂-对照剂量递增试验（剂量-选择疗效试验）。纳入人群为具有完全范围的COPD严重程度(预测的FEV130-80%)患者；中位年龄为63岁，73%男性。纳入1929例患者中，751例为250μg剂量组，724例为500μg剂量组。500μg剂量的选择主要根据肺功能(FEV1)优于250μg剂量的名义上的改善(nominalimprovements)。每天1次给药方案主要是根据对roflumilast血浆半衰期的测定为17小时和其活性代谢物roflumilast氮氧化物半衰期30小时。（2）试验3，4，5，和6：评价DALIRESP对

5、COPD加重的疗效，安慰剂-对照1-年试验，纳入人群为有严重COPD(预测的FEV1≤50%)；中位年龄64岁，74%男性。中度或严重COPD加重率和肺功能(FEV1)为共同主要疗效终点。试验3和4初始纳入有严重COPD患者人群(一秒钟用力呼气量FEV1≤50%)，这其中包括有慢性支气管炎和/或气肿、有至少10包年吸烟史患者。吸入皮质激素被允许作为合并用药，短效β激动剂被允许作为抢救治疗。禁止使用长效β激动剂、长效抗胆碱类药和茶碱。CODP加重分为中度加重和重度加重，中度加重在试验3中被定义为全身糖皮质激素治疗，在试验4中被定义为全身糖皮质激素和

6、/或抗菌素；严重加重在试验3中被定义为需要住院和/或导致死亡，在试验4中被定义为需要住院。在试验3中1176例患者(DALIRESP组567例)和试验4中1514例患者(DALIRESP组为760例)。两项试验都没能证实显著减低COPD加重率。试验3和4结果的开拓性分析确定有严重COPD伴有慢性支气管炎的子患者群似乎显示COPD加重率的减低疗效更佳。随后进行试验5和6，纳入患者为有严重COPD伴有慢性支气管炎，在之前至少1次COPD加重，至少20年吸烟史。在这些试验中，允许用长效β激动剂和短效抗胆碱类药，禁止使用吸入皮质激素。DALIRESP治疗

7、患者服用长效β激动剂和短效抗胆碱类药比例分别为44%和35%，而用安慰剂治疗患者为45%和37%。中度加重率(需要静脉全身糖皮质激素干预)或严重加重(导致住院和/或死亡)为共同主要终点。试验5纳入总共1525例患者(DALIRESP组765例)和试验6纳入1571例患者(DALIRESP组772例)。在两项试验中，DALIRESP500μg每天1次显示比较安慰剂显著减低中度或严重加重率。这些两项试验提供证据支持使用DALIRESP为减少COPD加重。在试验5和6中同时接受长效β激动剂或短效抗胆碱类药患者，用DALIRESP中度或严重加重的减少是与

8、两试验总体人群观察到相似。（3）试验7和8是6-个月疗效试验，评估DALIRESP作为添加治疗至一种长效β激动剂或长效抗胆碱类药的影响，