罗氟司特临床开发计划

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1、罗氟司特临床开发计划罗氟司特为瑞士奈科明制药公司（现已被日本武田收购）旗下产品，分别于2010.7.6和2011.2.28被EMA和FDA获批上市。用法用量为0.5mg，qd，适应症为治疗严重COPD伴有慢性支气管炎和加重史的患者，以减低COPD加重的风险。一、背景资料1、PK特点存在种族代谢差异，与高加索人种相比，非洲裔美国人、西班牙人及日本人服用罗氟司特0.5mg后罗氟司特体内AUC分别高出25%、47%和15%，Cmax分别高出15%、31%和17%。2、研发背景1）FDA的上市历程罗氟司特首次在FDA申报被以疗效不确切为由而否定了上市申请。武

2、田的合作伙三菱公司修改缩小了适应症，将适应症“严重COPD伴慢性支气管炎和加重史患者的维持治疗”修改为“治疗在严重COPD伴慢性支气管炎和加重史患者中减低COPD加重的风险”，再次递交审评后，罗氟司特在FDA上市注册成功。表1罗氟司特FDA注册主要临床试验疗效结果研究编号Pre-FEV1（mL）P值加重次数P值罗氟司特0.5mg安慰剂差值罗氟司特0.5mg安慰剂RRM2-1016417470.0776M2-10777-178＜0.001M2-11130-1242＜0.0010.60.70.870.129M2-11249-858＜0.0010.60.5

3、0.850.085M2-12446839＜0.0011.11.30.850.028M2-12533-2558＜0.0011.21.50.820.004M2-12739-1049＜0.0010.30.50.630.032M2-12865-1680＜0.0010.30.30.770.196关键性试验（M2-124及M2-125）疗效结果见表1，罗氟司特与安慰剂相比，FEV1分别减少39ml和58ml，加重次数分别减少0.24次/年及0.25次/年。部分FDA审评专家认为，对于基线FEV1在1000至1500ml的COPD患者来说，FEV1的减少值是否具有

4、临床意义有一定疑问，加重相当于每个COPD病人需要连续服用5年药物才能减少一次COPD加重，因此在首次审评过程中，FDA专家以疗效不足为由，否定了罗氟司特的上市请求。5/52）在日本的开发过程2009年6月，武田公司的日本合作伙伴三菱公司使用根据武田公司获得的III期临床试验结果以及桥接的试验结果进行日本上市注册申请。2009年11月，三菱公司日本上市申请被驳回，需要进一步提交临床试验数据。2011年11月，三菱公司将罗氟司特的日本开发权利返还给武田公司。目前，罗氟司特在日本临床试验无明确进展。分析罗氟司特在日本未获批准的可能原因如下：在日本开展的相

5、关试验结果为改善肺功能的效果（FEV1）与欧美相当，而不良反应发生率却远高于欧美结果（详见表2），提示0.5mg，qd在亚洲人剂量偏大，与PK暴露较高加索人高很可能相关。表2经安慰剂校正后的ADR发生率比较（亚洲人vs欧美人）人种研究0.5mg组0.25mg组安慰剂校正前校正后校正前校正后校正前校正后日本JP70657.80%30.60%37.10%9.90%27.20%0%JP70855.00%27.80%38.90%11.70%27.20%#0%欧美FK110117.00%14.00%5.00%2.00%3.00%0%M2-10716.60%12

6、.30%8.00%3.70%4.30%0%中国ACROSS20.60%14.80%5.80%0%#注：由于JP708样本量较JP706小的多，相比之下，JP706的安慰剂组ADR发生率更有说服力，此处以JP706安慰剂组的ADR发生率（27.20%）替代。3）武田在中国的开发过程武田公司已在中国开展了2项试验（详见表3），但在中国申报的NDA被驳回，要求重新开展剂量探索。分析可能原因如下：罗氟司特亚洲人种PK暴露较高加索人高，在中国进行的PK试验结果与日本结果接近（符合预期），而ACROSS大临床的不良反应的发生率却反而比日本报道的试验却低得多，与欧

7、美人相当。表3武田在中国开展的2项试验概况分期负责单位主要概况时间I期北京协和：胡蓓健康受试者32例，单多次双交叉，洗脱期7～14天。第1周期（D1-8）：singledose0.5mg，采血至144h；第2周期（D1-14），0.5mg，qd，第14、15天采血。结果：PK特征符合亚洲人种预期，与日本报道结果接近。2011.5～2011.65/5II期广州医科大一附院：钟南山ACROSS试验：亚洲多中心、双盲、随机、安慰剂平行对照。中国、香港、新加坡626例，0.5mg，qd，24周治疗。主要疗效指标：基线至24周末FEV1的变化。结果：疗效结果符

8、合预期，与日本结果及国外结果相当，但不良反应发生率显著低于日本报道结果。2011.3～2012.53、临床定