具有生物活性天然糖苷与衍生物高效合成

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1、具有生物活性天然糖苷与衍生物高效合成第一章前言1.1引言糖是组成生命有机体的四大基本物质之一。天然存在的糖类化合物对于生物体有着特殊的意义。其以各种各样的形式如单糖、寡糖、多糖和糖缀合物等存在于生命体内，并参与到各项生命活动中。对于生物体而言，糖不仅是一种储存能量的物质，可以通过糖代谢循环迅速提供能量；糖还可以作为细胞壁骨架为其结构的稳定起到支撑作用。此外，糖与其他化合物缀合，丰富了其理化性质。研究表明，细胞表面糖蛋白、糖脂等化合物的存在对细胞之间的识别和信号传递有着重要意义。随着糖生物学的不断发展，我们对糖类物质的结构、功

2、能及其合成与代谢的认识也在不断进步。糖类药物的广泛，分类方法复杂;;根据其来分类，可以分为天的糖药物和有机合成的糖药物，其中天然的糖药物又可以进一步分为植物源、动物源和微生物源的糖药物；根据其适应症和临床作用来分类，可以分为抗感染类药物、抗炎类药物、抗肿瘤类药物、抗血栓和凝血类药物、治疗糖尿病类药物、治疗神经系统类药物、治疗肠道类药物、治疗相关遗传病类药物等；还可以根据其生物作用机制或药物作用IE点等来分类。本章主要从小分子糖苷药物、多糖药物以及糖疫苗缀合物等方面对糖类药物作一简要介绍。.1.2糖苗类药物氨基糖苷类药物是一类

3、在临床上广泛应用于治疗感染性疾病的抗生素类药物，可以抑制革兰氏阴性菌、金黄色葡萄球菌的生长。其抗菌活性与结构中的氨基糖有密切关系。在正常的生理条件下，糖环中的氨基以离子形式存在，可以作为氢键形成过程中质子的给体与致病菌核糖体30S亚基中的16SrRNA部分结合，导致解码区A发生误读，从而影响细菌蛋白正常的转录和表达，展现出抑菌的作用。⑴具有抗结核杆菌活性的链霉素（1)和具有广泛抗菌活性的卡那霉素（2)都是典型的氨基糖昔类药物。除了氨基糖苗类药物外，糖肽类药物也表现出良好的抗菌活性，如结构复杂的万古霉素(3)。万古霉素在临床上

4、常用于应对革兰氏阳性导致的感染性疾病，对耐青霉素的金黄色葡萄球菌有良好的抑制活性。[2]洋地黄苦类药物是一类用于治疗心脏疾病的经典植物源糖苷类药物，主要用于应对充血性心力衰竭，代表性化合物有洋地黄昔(Digitoxin,4)、地高辛(Digoxin,5)等。这类药物从在临床上开始应用到现在已有两个多世纪，至今仍是治疗心衰的主要药物。研宄认为洋地黄苷类药物有抑制细胞膜Na+-K+-ATP酶的作用，当心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶受到抑制时，心肌细胞内Na+浓度会增高，使Na+-Ca2+离子交换得到促进并使心肌细胞内Ca2

5、+浓度得以增高，最终发挥正性肌力作用；而当副交感传入神经细胞膜上的Na+-K+-ATP酶被抑制时，副交感神经活性得以增强，交感神经兴奋会降低，这是洋地黄苷类药物治疗慢性心力衰竭的机制之一。[4]糖基在洋地黄苦类药物上的作用很早就引起了研究者的关注，糖链的长短可以影响药物在体内的代谢，而且与其活性和毒性也有关系。..第一章益母草笔苷LeonosideE和LeonosideF的合成2.1引言许多天然化合物都是由不同的糖链和糖苷配体组成的产物，这些化合物在生物体内发挥着一系列的生物活性。[31-33]例如，地高辛是从毛地黄中分离出

6、的一种三糖苷，被广泛用于治疗充血性心力衰竭与调节心率等；[34]OS5]义益母草作为一种传统的中草药被广泛应用于调节月经，活血化疲等[46]。通过植物化学方法从益母草中分离提取出很多具有生物活性的分子,例如苯乙醇类阜苷、半日花焼型二蔽、黄酮类化合物和环肽等，这些化合物具有抗炎、抗凝血、抗肿瘤等多种生物药理活性。[479]最近从益母草中分离出来两个苯乙醇类阜苷、LeonosideE(1)和LeonosideF(2)，如图2.1所示。在一系列研究中发现，这两、个苯乙醇类阜苷具有潜在的保肝活性。[5G]基于对其独特寡糖结构和生物活

7、性的兴趣，本章介绍了LeonosideE和LeonosideF的首次全合成。2.2结果与讨论如图2.2所示，我们设计了直接转糖基策略来合成两个苯乙醇类阜苷目标化合物，采用三糖供体化合物3和4以及糖基受体3-甲氧基-4-节基-苯乙醇化合物5作为关键中间体。由于在化合物1和1中所有的糖基间的连接都是1，2-顺式，所以我们利用一系列的酰基（包括乙酰基和苯甲酰基）作为保护基团，利用邻基参与效应选择性合成1，2-顺式糖苷键。LeonosideE的合成路线如图2.3所示，首先对异丙硫基4-氧-苯甲酰基-1-硫_P-D-鼠李B比喃糖苷6进

8、行C-2，3位选择性苯甲酰化，合成3，4-二-氧-苯甲醜基1-硫-P-D-鼠李糖昔7，产率75%。化合物7的1HNMR谱显示H-3的信号在低场区5.51ppm,证明化合物是正确的。糖基受体7和全乙酰化阿拉伯糖三氯乙酰亚胺酯8在0°C和氮气保护下，用干燥的CH2CI2溶解，加入催化量