脑内烟碱受体与学习记忆

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1、脑内烟碱受体与学习记忆【关键词】脑内烟碱受体学习记忆能与乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）结合的受体，称为胆碱受体（cholinoceptor）。早期研究发现，副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜的胆碱受体对以毒蕈碱（muscarine）为代表的拟胆碱药较为敏感，故把这部分称为毒蕈碱型胆碱受体(muscarinicAchreceptor)，即M胆碱受体。位于神经节和神经肌肉接头的胆碱受体对烟碱（nicotine）较为敏感，故称其为烟碱型胆碱受体(nicotinicAchreceptor)，即N胆碱受体。

2、1980年后，随着分子生物学的发展，人们认识到毒蕈碱受体和烟碱受体是由不同基因调控表达，分属于2类不同的受体家族。毒蕈碱受体属于G蛋白耦联、由第二信使介导的受体家族;烟碱受体属于离子通道耦联的受体家族，其激活后主要通过对膜电位的调节、改变离子电流而影响细胞功能活动。由于烟碱受体在体内分布广泛，作用复杂，长期以来对其在脑内介导的生物效应认识不足。上世纪90年代以后，越来越多的研究表明脑内烟碱受体的激活也与认知功能活动有关。1烟碱受体的分子结构与脑内分布烟碱受体可以分为2类：一类是肌肉型烟碱受体（nicotinicmus

3、ciereceptor），主要分布于脊椎动物骨骼肌神经接头及电鳐的电板，其结构和功能至今已研究得比较清楚，是一个很好的生化和分子生物学模型系统。另一类是神经元烟碱受体（neuronalnicotinicacetylcholinereceptor，nnAchR），主要分布于脊椎动物脑、神经节、RenShaer′s病（阿尔茨海默病，AD）及Parkinson′s（帕金森）病患者的脑内烟碱受体有丧失，而药理流行性调查显示吸烟者的Alzheimer′s病及Parkinson′s病的发病率低，可能与烟碱对神经细胞的保护作用有关

4、。Potter等［8］报道了烟碱及ABT-418急性使用可以改善AD患者记忆的再现能力。AD是一种渐进性神经变性引起的、以记忆和认知功能损害为特征的一种疾病，该疾病神经病理性损害的标志包括前脑基底部胆碱能神经元的缺失和β-淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）在神经鞘的沉积。在细胞水平对Aβ与烟碱受体亚型相互作用的研究中发现，从这些神经元的全细胞记录显示，Aβ与烟碱引起敏感的除极化反应和内向离子流具有浓度依赖性和可逆性，Aβ对单通道和全细胞的影响可被非竞争性烟碱受体拮抗剂美加明（mecamylamine）和竞争性烟碱

5、受体拮抗剂二氢-β-刺桐碱（dihydro-beta-erythroidine，DHbetaE）所阻滞，但不可被特异性α7烟碱受体拮抗剂甲基牛扁亭碱（methyllycaconitine，MLA）所阻滞，表明Aβ能激活基底前脑神经元的非α7型烟碱受体。此外，非α7受体激动剂UB-165、地棘蛙素、金雀花碱可产生类似Aβ与烟碱激发的反应，而选择性α7受体激动剂AR-R17779则不能，因此非α7烟碱受体可代表Aβ在AD中作用的一个新的靶点［9］。基底外侧杏仁核（basallateralmygdala）是杏仁核神经元回路

6、的关键组成部分，据认为与恐惧反应有关。运用全细胞膜片钳记录发现，激活烟碱受体可引起基底外侧主要神经元的电位依赖性、特发性氨基丁酸能电位频率的增加，这种特发性氨基丁酸能电流可被低Ca2+和高Mg2+所取消，表明它们是特异性的抑制性突触后电流。激动剂和拮抗剂的使用表明，乙酰胆碱诱导抑制性突触后电流频率的增加主要与α3β4烟碱受体亚型有关。此观察表明在基底外侧杏仁核烟碱所致抑制性突触后电流频率增加主要与GABA能神经元上的α3β4烟碱受体有关，并且在杏仁核调节突触传递中扮演重要角色［10］。帕金森病（PD）的临床表现多与黑

7、质纹状体系统多巴胺(DA)缺乏所导致的锥体外系功能失调有关。为了进一步探讨PD患者认知功能障碍是否与脑内烟碱受体含量降低有关，Rinne等［11］对18例有认知功能缺陷的PD患者和13名正常人尸检，［3H］-烟碱对脑组织标本进行放射自显影研究，发现PD组患者额叶皮质的脑组织的烟碱受体的数量与对照组相比显著减少。实验证实PD患者的认知功能障碍与患者额叶皮质烟碱受体数量减少密切相关。动物实验证实烟碱受体的激动药可增加猴MPTPParkinson′s病模型的认知能力，而且这种作用可被脑中注射α-银环蛇毒素（α-bungar

8、otoxin）、二氢-β-刺酮碱、甲基牛扁亭所阻断［12］。β2亚单位基因敲除的大鼠有一定的记忆障碍，而且烟碱对记忆的改善作用消失［13］。ABT-418是烟碱的异唑衍生物，为α4β2亚型受体的完全激动剂，对动物模型有增强认知功能和抗焦虑作用［14］。ABT-418贴片可显著改善多动症(attentiondeficithyperactivity