谷氨酸nmda受体与学习记忆的关系

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1、谷氨酸NMDA受体与学习记忆的关系【关键词】NMDA;LTP;学习与记忆人与哺乳动物都有随着年龄的增长出现学习与记忆衰退的现象。脑血管性疾病是引发学习记忆障碍的原因之一，并以缺血性脑血管病居于首位。N甲基D天门冬氨酸(NMDA)参与了学习记忆障碍的发病过程，在发病的众多环节中起关键性的作用。学习和记忆的神经生物学基础是突触可塑性〔1〕，后者的理想模型是高频刺激引起的长时程增强效应(LTP)，而NMDA在LTP的形成过程中起重要的调控作用〔2〕。　　1NMDA受体的组成与功能　　海马结构中的神经元突触存在大量的NMDA受体。NMDA受体属于电

2、压、配体双重门控离子通道。目前已经发现了7种NMDA受体的亚单元，即NR1、NR2A～D、NR3A和NR3B等。NMDA受体的亚单位常以受体复合物的形式存在〔3〕，其中NR1是受体复合物的功能亚单元，是必需组分〔4〕，选择性敲除小鼠海马区锥体细胞的NR1亚单位后，其NMDA受体诱导的LTP被破坏，小鼠表现为空间记忆障碍〔5〕。NR2是受体复合物的调节亚单元，起修饰作用〔6〕，不同的NR2可赋予通道复合物不同的电生理学和药理学特性〔7〕，利用转基因的方法，使小鼠前脑的NR2B基因过度表达海马的NR2B蛋白含量为普通小鼠的2倍，其学习和记忆能力显著增

3、强〔8〕;反之敲除NR2B的小鼠NMDA受体反应性下降，NMDA受体依赖的LTP丧失，小鼠空间学习能力受损〔9〕，同时NR2A和NR2B可以通过转化比率以适应调控需要〔10〕。少数NR3亚单元也参与通道的构成，起抑制性调节作用〔11〕，NR3是NMDA受体电流的负调控子，可以改变对Ca2+的通透性和对镁离子的敏感性，NR3A基因敲除后，Ca2+大量内流〔12〕，导致谷氨酸受体(GluR1)过度兴奋，促进中风和神经退行性疾病的发生，因此内源性NR3A能起保护神经元的作用，所以外部补充NR3A亚基，可能成为一个潜在的治疗点〔12〕。　　NMDA受体是

4、通过调节Ca2+内流而保持神经元正常的生理功能，在LTP诱导和维持过程中起重要作用〔13〕。静息状态时镁离子结合在通道内，引起配体门控性离子通道构象变化〔14，15〕，阻止Ca2+内流。NMDA受体被激活后Ca2+大量内流进入突触后膜，诱导LTP形成〔16〕,同时LTP的增加可使cAMP反应元件蛋白(cAMPresponseelementbindingprotEin,CREB)、钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)和有丝分裂原活化蛋白激活(MAPK)发生磷酸化〔17〕，这些物质的磷酸化增强了学习与记忆的功能。　　2学习记忆的生理基础　　2.

5、1LTP的发现及概念1973年,Bliss和Lomo发现了LTP现象，首次为人类展示了中枢神经系统内与记忆过程具有高度相似性的突触功能的改变，两者的一系列研究发现强直刺激后突触效能增加，主要表现在群体峰电位幅值增加，潜伏期缩短，以及群体兴奋性突触后电位幅值和斜率增大，他们把这一现象称为LTP〔18〕。根据LTP的持续时间将其分为早时相LTP(ELTP)和晚时相LTP(LLTP),前者持续1～3h，不需要合成蛋白〔19〕;后者可持续24h以上，需要合成新的蛋白〔20〕。　　2.2LTP的特征LTP有三个基本特征：①协同性:诱导LTP需要很多纤维

6、同时被激活;②联合性:有关纤维和突触后神经元需要以联合的形式一起活动;③特异性:所诱导的LTP对被激活的通路是特异的，在其他通路上不产生LTP。大量的证据表明，突触传递过程中产生的LTP是记忆形成与维持的重要组成部分〔21～23〕。　　2.3LTP产生机制LTP是突触可塑性的一种模式，NMDA受体与递质结合后，导致细胞内级联反应，触发神经元内一系列生化反应，最终改变突触后膜的性质，建立LTP。LTP一般分为诱导与表达两个阶段〔24〕，LTP的诱导以突触后膜成分变化为主，主要包括：①突触后膜去极化;②NMDA受体的激活;③Ca2+内流;其表达则是由

7、突触前膜和突触后膜共同参与的过程，主要包括：①突触前膜递质释放增加;②突触后膜受体与递质作用效应增强;③突触形态学变化使突触的整合效应增强;④逆行信使向突触前释放。　　NMDA受体在LTP的诱导中起重要作用〔25〕,Ca2+内流造成突触前递质释放增加，激活突触后膜的NMDA受体,使兴奋性突触后电流(EPSC)增加，激活α氨基3羟基5甲基4异唑丙酸(AMPA)的表达〔26〕，用荧光免疫法可观察到突触后致密区上AMPA受体以及突触数量的增加。弱刺激引发的ELTP促进了突触前谷氨酸(Glu)释放，增加了突触后AMPA受体通道开启、Na+

8、内流以及突触后膜去极化。同时,活化的CaMKⅡ使AMPA受体代谢型谷氨酸受体(metalropicglutamatereceptor，G