群体药物动力学及其在特殊患者群体中应用

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1、群体药物动力学及其在特殊患者群体中的应用摘要:近年来，群体药物动力学是国外研究的重点，虽然它在中国起步较晚，但是却相当具有前景。目前群体药动学已广泛应用在治疗药物监测中,以实现临床个体化给药。是临床药物治疗学中优化个体给药方案的重要手段,它能分析患者群体中的个体差异,并研究体内药物浓度与药效之间的关系[2]。群体药物动力学可以提供有价值的实验设计和分析方法,可提供药物的安全性和有效性信息,以及某些特殊群体如老年人、儿童等的药物动力学补充信息[9]。特殊患者，如儿童，老年人，肾功能障碍者等，他们的药物动力学参数与

2、健康成人的不同，所以针对这些群体，群体药物动力学显得更安全，更科学。本文将对群体药物动力学进行介绍，也会指出它在儿童，老年及肾功能障碍者中的应用。关键词：群体药物动力学，老人，儿童，肾功能障碍者1群体药物动力学1.1群体药物动力学（populationpharmacokinetics）即药物动力学群体分析法，是药物动力学的分支学科之一，于20世纪70年代由Sheiner首次提出。它是将经典的药动学基本原理和统计学模型相结合,研究药物体内过程的群体规律，研究某一群体药物动力学参数的分布特在，分析药物代谢动力学特性

3、中存在的变异性(确定性变异和随机性变异)。通过PPK参数,包括群体典型值、固定效应参数、个体间变异、个体内变异定量,考察患者群体中药物浓度的决定因素[1]。群体药代动力学的分析内容是某一群体中药代动力学特征的变异性,定量考察患者群体中药物浓度的决定因素[8]。1.2群体药动学参数[3]在群体药动学模型中,患者中均存在某些相同的参数和一些个体差异,可以用以下方程1表示:5j=5+Gj——(1),5表示群体药动学参数的平均值,Gj表示在群体平均值附近的个体差异。于是可以推出多变量概率函数2:L(5)=F(5

4、5,8

5、)——(2),F为5的函数,8是主体随机变异中协方差矩阵中的变量。而将个体参数值与协变量平均值相关联后的,又得到方程3:L(5)=F(5

6、w(5,zj)8)——(3),w表示协变量zj(如年龄、体重等)与群体药动学参数平均值之间的关系。可以看出,与传统的药物动力学相比,群体药物动力学公式中反映了个体间变异和实验间的变异,使评估筛选的方法变得更加科学严谨。1.3群体药物动力学的研究方法用于群体药动学参数估算的方法有二步法(two-stage,TS)、单纯集聚法(naivepooleddata,NPD),非线性混合

7、效应模型法(NONMEM)、非参数期望极大法(NPEM)等几种。其中,TS法是通过分别计算个体的药动参数后,再从个体参数经过统计处理得到群体参数,由于此法无法评估病理生理因素对药动参数的影响,而且在病人身上取多点血样,不易为病人接受,故难以开展。NPD法则将所有个体的原始药-时数据集中,得到平均血药浓度-时间曲线,进行数学模型拟合,确定参数,由于该法忽略了个体间的药动学差异,因此,群体参数的估算很差,临床使用的价值不大[4]。NONMEM法用于PPK/PPD研究,是目前国内外治疗药物监测(TDM)的研究热点[5

8、]。1.3.1非线性混合效应模型法(NONMEM)群体PK应用最为广泛的就是非线性混合效应模型法，又称一步法，其核心算法是用扩展最小二乘法改进目标函数[6]。非线性混合效应模型(NONMEM)法是1977年由Sheiner正式提出进行PPK分析的数学方法和模型。假设PK参数服从一元正态或对数正态分布,基础的PK模型决定PK参数,固定效应模型估算确定性变异,统计学模型确定随机性变异[1]。它把受试者的原始血药浓度、时间和效应数据集合在一起,同时考虑到固定效应对药物处置的影响.把经典的PK、PD模型与各固定效应模型

9、和个体间、个体自身变异的统计学模型结合起来,用扩展最小二乘法(ExtendedLeastSquare,ELS)一步求算出PPK、PPD参数[2]。NONMEM法介于NPD与STS之间，在与该病人情况相近的临床病人群体中收集大量的零散数据，得到的参数更好地符合病人的实际情况[7]。2PPK在不同群体用药中的应用群体药物动力学可以提供有价值的实验设计和分析方法,可提供药物的安全性和有效性信息,以及某些特殊群体如老年人、儿童等的药物动力学补充信息。[9]2.1在儿童群体中的应用儿童各脏器和组织尚未发育成熟，容易发生药

10、物中毒，因此根据年龄、体重、健康状况等进行个体化给药尤为必要。然而，传统获得个体药动学参数的方法取样次数多，给患者造成的痛苦较大，在儿科临床开展面临很大的困难。而PPK有着独特的优越性，只需要群体中每个受试个体提供1～2个血药浓度数据，再结合患者个体的生物学资料和用药信息即可获得个体药动学参数，即可为儿童治疗药物监测及个体化用药提供依据[9]。比如对通过心肺转流术进行心外科手术的儿童,