医学ppt课件大全造血干细胞的动员与归巢

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1、造血干细胞的动员与归巢中山大学附属第三医院血液科范蕊芳医师自1993年报道应用基因重组人G-CSF动员正常供者外周血干细胞获得成功后，allo-HSCT在临床上得到广泛应用，并在很大程度上超过骨髓移植成为主要的移植方式。当进行骨髓动员时，骨髓内的造血干细胞是如何被动员并迁移到外周血？经静脉输入受者体内的造血干细胞又是如何定向归巢到骨髓发挥造血重建功能？造血干细胞(hematopoieticstemcell,HSC)是具有自我更新及自我复制并向骨髓各系细胞分化能力的细胞。其表面标志随个体发育时期的不同而变化，但都具有共同的表面标志即CD34抗原。DNA染料标

2、记定位造血干细胞，显示未分化造血干细胞主要是集中于长骨骨小梁区、骨髓腔骨内膜内侧，而分化的造血祖细胞主要分布在骨髓中央区。干细胞龛(niche)，包括基质细胞、细胞外基质和各种造血因子，主要履行的功能严格指导和控制干细胞的正常活动，干细胞活动的调节可能是由干细胞自身的程序设计进行，也可能是对干细胞龛产生的或外来的各种可溶性因子等刺激物做出的反应，最有可能的是两者均起作用。这些调节作用可以维持干细胞处于休眠、不循环、不分化的状态，也可以决定以哪种方式复制和向哪个种系分化。造血微环境对于骨髓干细胞的增殖和分化起着至关重要的作用，而骨髓基质细胞是构成骨髓微环境的重

3、要组成部分，基质为造血细胞提供了一个定居、增殖、分化和发育的微环境。在造血干细胞、基质细胞和髓窦内皮细胞及骨髓基质内有一系列黏附分子受体或配体，它们之间的相互作用介导了造血微环境对造血的调节，也影响着造血干细胞的动员。造血干细胞的动员早在七、八十年代初，人们发现经化疗或细胞因子刺激后，骨髓干/祖细胞能被释放到外周血中，这一过程被称作“动员”。许多细胞因子如G-CSF、GM-CSF、IL-7、IL-3、IL-12、干细胞因子（SCF）、趋化因子如IL-8、Mip-1α、SDF-1和化疗试剂如环磷酰胺（Cy）等具有骨髓动员功能，其中G-CSF和SCF的协同使用能

4、大大提高造血干/祖细胞向外周血的动员，以及移植后造血干/祖细胞的植入。造血干细胞的归巢造血干细胞自静脉输人体内，与基质细胞、髓窦内皮细胞及骨髓基质内一系列黏附分子相互作用，并受细胞因子等的调节而植入骨髓干细胞龛(Niche)内，开始执行造血功能，这一过程被称为造血干细胞的归巢。参与造血干细胞动员与归巢的细胞因子：一、细胞粘附分子（1）免疫球蛋白家族（2）整合素家族（3）选择素家族二、趋化因子细胞黏附分子是一类调节细胞与细胞、细胞与细胞外基质间相互结合、起黏附作用的膜表面糖蛋白，可参与细胞迁徙、锚定、增殖分化和细胞内信号转导的调控。免疫球蛋白家族VCAM-1(

5、vascularcellad-hesionmolecule-1，VCAM-1)广泛分布在造血和非造血细胞表面，包括内皮细胞、骨髓基质细胞及成纤维细胞等，其受体是迟现抗原-4(verylateantigen-4，VIA-4)，VCAM-1可选择性地促进单个核细胞的黏附，同时还具有广泛的免疫生物学功能，包括参与调节炎症反应、细胞和组织的分化和发育、免疫应答，以及参与淋巴细胞归巢等。ICAM-1(intercellularadhesionmolecule-1，ICAM-1），是白细胞功能相关抗原-1(1eucocyteunction-associatedantig

6、en-1，LFA-1)的诱导配体，是在细胞表面表达的具有介导细胞间或细胞与细胞外基质相互作用的单链跨膜糖蛋白，ICAM-1与LFA-1相互作用与体内抗原的呈递、T淋巴细胞的激活及淋巴细胞与内皮细胞的黏附、淋巴细胞活化以及归巢过程密切相关。在粒细胞集落刺激因子(G-CSF)动员骨髓造血干细胞的过程中，中性粒细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G能够裂解基质细胞表面的VCAM-1分子，下凋基质细胞与造血干细胞之间的黏附作用，实现干细胞的动员。Kikuta等将5mg／kg的抗VCAM-l抗体及抗VIA-l抗体连续2d注射入小鼠体内，结果发现其外周血克隆形成细胞(CFCs)和

7、脾集落形成单位(CFU-S)分别较对照组增加11.4倍和21.6倍，而骨髓中的CFCs和CFU-S较对照组明显减少。如果联合G-CSF(125mg／kg，2d)动员，则CFCs和CFU-S分别较对照组增加141.8倍和439.0倍，提示造血生长因子改变了骨髓基质细胞对造血干细胞的黏附能力，从而达到动员的目的。VCAM-1可以增强造血干细胞向SDF-1的趋化性及基质金属蛋白酶的分泌，显著提高了NOD／SCID小鼠移植模型CD34细胞的归巢。采用抗CD49和VCAM-1抗体可分别阻止造血干细胞归巢于骨髓。静息状态下VCAM-1、ICAM-l呈低水平表达，且与配体

8、的亲和力较低，在某些环境因素如药物作用下可被快速诱导