bcrabl阴性的骨髓增殖性肿瘤发病机制

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1、BCRABL阴性的骨髓增殖性肿瘤发病机制权学莲徐秀芹付慧稳刘春霞王艳明廊坊市人民医院河北廊坊065000【摘要】骨髓增殖性肿瘤(MPN)是一类起源于多能造血干细胞的疾病总称，骨髓中一系或多系血细胞出现增牛.异常，临床表现为外周血出现过多的幼稚细胞或成熟细胞，随着国内外医学界不断阐明MPN的分子机制。木文结合笔者多年的研宄经验，就BCRABL阴性的骨髓增殖性肿瘤发病机制进行了较为深入的探讨，兵有一定的参考价值。【关键词】BCRABL；阴性；骨髓增殖性肿瘤；发病机制【中图分类号】R8283【文献标识码】B【文章编号】16748999(2013

2、)120383011前言骨髓增殖性肿瘤(MPN)是一类起源于多能造血干细胞的疾病总称，骨髓中一系或多系增牛.异常[1],临床表现为外周血岀现过多的幼稚细胞或成熟细胞，。世界卫生组织(WHO)在2001年将骨髓增殖性疾病(MPD)列入到慢性骨髓增殖性疾病(CMPD)的范畴内，包括原发性骨髓纤维化(PMF)、原发性血小板增多症(ET)、真性红细胞增多症(PV｝、慢性髓细胞白血病(CML)[2]、慢性嗜酸性粒细胞白血病/嗜酸细胞过多综合征(CEL/HES)、慢性嗜中性粒细胞白血病(CNL)。随着国内外医学界不断阐明MPD的分子机制，特别是在PM

3、F、ET、PV中发现」AK2突变[3],2008年新修订的WHO在“造血与淋巴组织肿瘤分类”中所提出的概念，慢性骨髓增殖性疾病(CMPD)被重命名为骨髓增殖性肿瘤(MPN)。包括慢性髓性白血病BCR/ABL1阳性(CML)、真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化(PMF)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、慢性嗜酸性粒细胞白血病非特质型(CEL)、肥大细胞增多症(Mastocytosis)、以及骨髓增殖性肿瘤未分类型（MPNU）。其中CML存在特异性分子学异常BCR/ABL基因的重排，具有诊断意义，因此除CM

4、L之外其余各类型MPN可统称为BCR/ABL阴性MPN,经典的BCR/ABL阴性MPN扔包括PV、ET、PMF三类疾病。本文就经典的BCRABL阴性的骨髓增殖性肿瘤发病机制进行探讨。2发病机制21JAK2V617F突变：美国Jame教授等人在2005年首先发现JAK2突变存在于PV患者人群中，在此后，也有很多医学研究团队相继报道了jAK2V617F突变。」AK2对于传导细胞因子信号极为重要［4］，属于典型的非受体型即细胞内激酶，属于」AKs大家族中，由jHljH7这7个高度同源结构区来构成，位置位于9号染色体短臂2区4带。川2区域在正常情

5、况下通常会具奋较强的对JAK2酪氨酸激酶活性进行自我抑制的功能。当碱基T替代了」H2区域的碱基U后，就会使得jAK2的表达得到激活，还可以将jH2区域原有的自我抑制功能进行解除，此种变化称为jAK2突变。持续活化jAK2,能够明显增强细胞的增殖活性，还能够明显增强下游其他激酶的活性。0前国内外已经冇大量的研究表明，55%65%的ET、PMF患者及90%95%的PV患者都存在着不同的JAK2V617F突变。JAK2V617F突变可使得血小板和红细胞过度增殖［5］。22JAK2外显子12突变：尽管50%的PMF、ET患者及90%95%的PV患

6、者都存在着不同的JAK2V617F突变，但是即使用高灵敏手段检测，仍然奋一部分患者呈阴性。奋研究报告表明，通过对JAK2的所冇外显子进行检测，JAK2外显子12的突变存在于JAK2V617F阴性PV患者人群中，表现为插入、缺失、错义突变等，可使得MAP、AKT、STAT5激酶等信号得以激活。但值得注意的，该变异0前仅发现于PV，尤其是不明原因的jAK2V617F阴性红细胞增多症患者中［6］。23MPL突变：MPL基因位于染色体lp34,编码血小板生成素受体。MPL是」AK2的同源性受体。MPL突变很少见，大部分发生在MPN患者。据研宄表明

7、，有5%10%的TPOR受体（即MPL）在jAK2V617F阴性的PMF、ET中存在着515位密码子突变，具体表现为W515K（赖氨酸）和W515I（亮氨酸）代替515位色氨酸。与jAK2/MH或者jAK2V617F相比，MPLW515阳性的ET患者奋更高的血小板计数。而在MPLW515阳性患者细胞中，通常会形成内源性巨核细胞。PMF中MPLW515阳性者对于输血的依赖性较大，红细胞生成更弱。这些都充分说明，在PMF及ET发病中，MPLW515存在着较大的特异性，且完全不同于jAK2的作用机制，有待于进一步明确其作用机制。24前体事件：冇

8、相当一部分的JAK2V617F阳性患者都会转变为JAK2V617F阴性的AMI。而很多jAK2V617F阳性的MPN患者却不存在着T/B淋巴细胞突变。这说明，jAK2V617F具有转阴的可能，