nf-κb与肝纤维化关系的研究进展

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1、NF-kB与肝纤维化关系的研宄进展广丙中医药大学基础医学院广丙南宁530200核因子κB(Neuclearfactor-κB,NF-κB)是近年研宄极为广泛的转录调控因子，是一种能够与B细胞免疫球蛋白κ轻链基因增强子κB序列特异结合的核蛋白因子，NF-κB具有多种转录调控活性，存在于多种组织的多种细胞中，参与很多病理、生理过程的基因调控，对细胞和生物体生长、分泌、细胞系定向等过程起到非常重要的作用［1,2］。木文主要就NF-κB通过对肝细胞、HSC

2、的影响而参与肝纤维化形成过程中的相关作用作一综述。1NF-κB的分子组成、激活及调控NF-κB具有转录激活功能，属于NF-κB/Rel蛋白家族，也拈p65、p50、p52、c-Rel和RelB5种NF-κB/Rel家族成员，这些Rel家族的蛋白大都含有约300个氨基酸的Rel同源结构域，Rel家族蛋白可跟其他蛋白组成一些具有特定序列的同源或异源二聚体，即为有活性的NF-κB因子，其中，p65和p50组成的异源二聚体是哺乳动物中最常见的，它们在细胞内表达相对稳定［3-5］。

3、NF-κB系统由NF-κB家族及其抑制物lκB(inhibitorNF-κB)家族组成［6］，由于p65和p50的前体包含NF-κB的抑制因子lκB,所以，在细胞静息状态下，此异源二聚体与lκB结合，在细胞漿中组合成无活性三聚体［7］，以此保证NF-κB处于失活的状态。Rel家族蛋白都有一个由300个氨基酸构成的氨基末端，称Rel同源IX，该区域即为Rel蛋白与DNA、其他细胞因子结合或形成二聚体的功能区，该区域可识别不同κ

4、B序列而产生不同细胞特性，故NF-κB活化后可因刺激源的不同而结合不同的κB序列，从而产生多种生物学效应［8］。2NF-κB与肝细胞段丽娟［9】通过采用大鼠全基因组表达谱芯片RatGenome2302.0检测NF-κB信号通路、细胞增殖和NF-κB信号通路调节的细胞增殖相关基因，研究结果表明，大鼠再生肝NF-&kapPa;B信号通路主要在肝再生起始与进展阶段促进细胞增殖，肝细胞NF-κB信号通路则在整个肝再生中促进肝细胞增殖。杨季云等［10］利用人肝细胞株L-

5、20细胞，通过实验研究，探讨NF-κB和胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)活性对细胞周期的影响，结果表明，炎症细胞分泌的TNF-α通过激活NF-κB,调节cyclinD1的表达，加速细胞从G0/G1期向S期的转换，导致细胞周期调节紊乱，提示这可能是促进肿瘤发生发展的重要机制。刘倩［11］分别从细胞、蛋白以及基因水平方面进行研宄，证实NF-κB在D氨基半乳糖(D-GalN)+脂多糖(LPS)所致的实验性暴发性肝衰竭中，起到促炎和诱导肝细胞凋亡的作用。1NF-κB与HSC

6、现代研究发现，静息状态下与新鲜分离的HSC核内较少含冇NF-κB,而活化的HSC中则出现了NF-κB的核转位活性，活化的HSC不但表达大量的p65-p50异源二聚体，而且NF-κB的活性较静息状态吋明显增高［12］。在激活阶段，HSC大量合成和分泌胶原等各种细胞外基质(ECM),同吋，还可以通过旁分泌作用，激活其他处于静息状态的HSC,这一系列过程中，NF-κB具有重要作用：当HSC处于启动阶段吋，受到CD40配体、有丝分裂原、细胞因子等的刺激后，NF-κB活性可以迅速升

7、高，促使HSC中的相关靶基因转录表达出相应的产物，从而触发或加剧肝脏的炎症，同吋，通过自由基、TGF-β等相关炎性介质进一步的激活NF-κB，维持HSC的活化状态，最终导致肝纤维化的形成［12-15］。陈科全等［16］通过研究法尼酯衍生物X受体(FXR)配体对HSC-T6细胞NF-κB表达的影响，实验结果提示，经药物干预后，NF-κB活性被抑制，靶基因表达减少，HSC活化程度及增值减弱，加速HSC凋亡，减少细胞外基质沉淀，从而减轻肝纤维化程度。李伟伟等［17］通过对慢性乙型肝炎肝纤维化

8、中NF-κBp65与其病理分期的相关性的研究，结果显示，随着肝纤维化发生发展的进行，NF-κBp65的表达增加，提示可能是促进了HSC的活化，α-SMA表达增加，I型、III型胶原分泌增加，加重肝纤维化程度。张明