pi3k、pkc、mapk信号转导途径及其在支气管哮喘中作用

《pi3k、pkc、mapk信号转导途径及其在支气管哮喘中作用》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、PI3K、PKC、MAPK信号转导途径及其在支气管哮喘中的作用作者：王正艳综述,王成国审校作者单位：(郧阳医学院附属东风医院呼吸内科,湖北十堰442008)【关键词】支气管哮喘;磷酯酰肌醇-3激酶;蛋白激酶C;丝裂原活化蛋白激酶在支气管哮喘(简称哮喘)患者体内存在着庞大的细胞因子、黏附因子和炎性介质网络系统，研究发现哮喘患者体内存在的受体信号转导系统调控着细胞因子、黏附因子和炎性介质对机体的作用。其中，磷脂酸肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)，蛋白激酶C(ProteinkinaseC,PKC),丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activat

2、edproteinkinase,MAPK)信号系统是最重要的参与哮喘发病机制的信号途径。本文就PKC、MAPK、PI3K信号转导途径的特点及其与支气管哮喘的关系作一综述。1PI3K、PKC、MAPK信号转导途径的特点1.1PI3K信号转导途径的特点PI3K家族是一类特异性地催化磷酯酰肌醇(phosphatidylinositol,PI)3-位羟基磷酸化,产生具有第二信使作用的肌醇脂类物质的激酶。哺乳动物PI3K家族成员众多,按照其结构特征及作用底物的特异性等差异,将此家族划分3类[1]。Ⅰ类PI3K由催化亚基与调节亚基组成异二聚体,在细胞中的优先生理底物是PI(4,5)P2。Ⅰ类PI3K可进一

3、步分为两亚类,由调节亚基p85和催化亚基p110//之一组成的异二聚体为ⅠA类,p101和催化亚基p110组成的异二聚体为ⅠB类,二者在细胞中具有不同的活化机制及作用[2]。ⅠA类PI3K调节亚单位凭借SH结构域与上游蛋白的磷酸化酪氨酸残基相互作用,可以引起p110催化亚单位膜转位和激活;ⅠB类PI3K由GPCR激活。Ⅱ类成员特征是在羧基末端有C2结构域,主要磷酸化PI和PI4-P。Ⅲ类成员只磷酸化PI。人的气道平滑肌细胞只表达ⅠA类、Ⅱ类、和Ⅲ类PI3K,而不表达ⅠB类PI3K。PI3K调节许多细胞功能,包括细胞增殖、分化、翻译、运动和凋亡。PI3K作为磷酸化膜上磷脂酰肌醇D3位肌醇环的酶家

4、族存在,并且作为蛋白激酶磷酸化靶蛋白的丝氨酸基团。D3磷脂酰肌醇作为第二信使并激活下游的效应分子,如P70S6K、蛋白激酶B(PKB)和Akt。PI3K/AKT通路是PI3K主要介导的下游信号传递途径,其中蛋白激酶B(proteinkinaseB,PKB)是一种相对分子质量约为60000蛋白,在PI3K的信号转导途径中起着关键作用。它是逆转录病毒Akt的癌基因产物,故又称Akt。当细胞在受到激素、生长因子和细胞因子刺激后,无活性的胞质PKB得到PI3K的产物PI(3,4)P2,PI(3,4,5)P3,它们与PKB的PH区特异性的结合,诱使其构象发生变化,并转位至胞质膜,发生磷酸化而激活。PKB

5、激活后可以抑制多种刺激诱发的细胞凋亡,促进细胞周期的进展，介导细胞生长与增殖、蛋白质合成、抗凋亡等细胞事件。1.2PKC信号转导途径的特点PKC是1977年在鼠脑的胞质成分中发现的一种依赖磷脂和钙的蛋白激酶，由多种具有不同生物学特性的同工酶组成。迄今为止，已至少发现有12种PKC亚型。通常分为三类：(1)钙依赖型或经典型PKC(classical,cPKCs)：由,1,2,组成，激活时需要依赖Ca2+，DG和磷脂酰丝氨酸(PS)或佛波酯(PMA);(2)钙不敏感型或新型PKC(novel,nPKCs)由,ε,和组成，不需要Ca2+，但需DG，磷脂或PMA;(3)非典型PKC(a

6、typical,aPKCs):由,,组成，仅需磷脂类物质激活而不依赖Ca2+,DG及PMA;此外，近年来又发现一种PKC，它不需Ca2+,DG激活，而由磷脂酞肌醇-4,5-二磷酸激活，但在结构上与前三种类型相似，为PKC超家族第四种类型。PKC是一个由多基因家族编码的多肽类物质，其分子量约80kD，由737～872个氨基酸残基构成一条单多肽链，N-末端为疏水的结构域(调节区域)，C-端为亲水的蛋白激酶。N-末端结构域是酶的催化部位(催化区域)。PKC通常以无活性的形式存在于细胞中，细胞外信号分子与受体结合通过偶联蛋白活化磷脂酶C(PLC)，使磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)分解，产生三磷酸

7、肌醇(IP3)和DG,IP3促钙池中的Ca2+释放，使胞浆中Ca2+浓度升高，PKC被激活。PKC亚型对不同细胞增殖、分化均有不同的影响。PKC与细胞周期之间有正性和负性双重作用。不同的PKC亚型对细胞凋亡的调节具有双相作用，这可能与其亚型的特异性有关。报道认为PKCε对转录因子NF-B的活化也是必需的,其作用机理是:PKCε通过激活应答生长因子,激活核因子B,激活