细胞色素p450酶_1课件

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1、细胞色素P450酶与精神药物的氧化代谢首都医科大学附属北京安定医院王传跃病例一老年患者，女性，既往心肌梗塞史6个月，1988.11.21晨，因严重胸骨后疼痛急诊入院，诊断:心前壁梗塞。3天ICU监护后，因室性心律失常转入心血管病房，采用普罗帕酮300mgtid治疗。用药后第4天，突然出现心源性休克、肺水肿、III度传导阻滞，再次进入ICU。检测普罗帕酮血浆浓度发现，＞6000ng/ml，是同一剂量预期浓度的8~10倍。患者再停用普罗帕酮5天后改善。持续的室性心律失常改用乙胺碘呋酮治疗。1989.2.10进一步恢复出院。一、P450酶的概述P450酶命名酶蛋白中

2、所含血红素与一氧化碳结合后于可见光450nm处有最大吸收峰而命名细胞色素P450氧化酶，简称P450酶CytochromeP450,CYPP450酶发展史P450酶40年前发现70年代开始研究药物氧化代谢与P450酶关系迄今人体已发现约50种P450酶P450酶的体内分布主要位于肝脏也见于肠道、肾脏和脑内P450酶功能催化内源物质(如甾类化合物)的代谢催化外源物质(如药物)的代谢（结果对机体可能有益也可能有害）P450酶功能与药物的关系P450酶的功能涉及到体内药物的氧化代谢、生物活化和细胞毒性致活氧化代谢途径包括羟化、去甲基、去烷基和环氧化等人体药物氧化代谢的

3、P450酶属于14族，大约510种CYP1A2CYP2B6CYP2C9/10CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A3/4P450酶的个体和种族差异（1）许多药物采用同一剂量个体间的血药浓度可以相差很大，如去甲替林同一剂量血药浓度可相差30倍，而P450酶活性的差异是决定其差异的主要因素。P450酶的个体和种族差异（2）有些P450酶(如CYP2D6和CYP2C19)的活性存在二态性分布，即遗传多态性酶活性表型(phenotype)强代谢者(extensivemetabolisers,EM)弱代谢者(poormetabolisers,PM)酶的基因型

4、(genotype)PM的代谢缺陷属于常染色体隐性遗传遗传多态性示意图P450酶的个体和种族差异（3）CYP2D6和CYP2C19的遗传多态性在地理上呈现相反分布CYP2D6弱代谢者在白种人中占5%～10%，在黄种人中占1%～2%CYP2C19弱代谢者在白种人中占3%～5%，在黄种人中占15%～20%药物与P450酶的关系酶的底物(substrates)抑制剂(inhibitors)诱导剂(inducers)药物的手性特征对映体可以由不同P450酶代谢，如华法林R-对映体由CYP1A2代谢而S-对映体由CYP2C9代谢对映体还可以具有不同程度的酶抑制作用，如氟西

5、汀的S-对映体对CYP2D6的抑制作用比R-对映体强56倍P450酶的底物特异性多数精神药物的代谢是由一个或多个P450酶不同程度地参与如有多个P450酶参与代谢，其中可能有某个酶是起主要作用的限速酶不同P450酶对某个药物同一代谢途径催化能力(亲和力)有高低差别某一P450酶缺陷时其他酶可能表现出代偿作用P450酶的饱和性某些P450酶具有饱和性，如CYP2D6具有饱和性的酶一般肝内含量较少药物对具有饱和性的酶可出现竞争性抑制例：米帕明的体内代谢CYP1A2CYP3A4CYP2C19米帕明去甲米帕明CYP2D6CYP2D62-羟米帕明2-羟去甲米帕明药物氧化

6、代谢研究的目的药物的代谢途径代谢动力学特点药物代谢方面的相互作用药物氧化代谢研究的方法体外研究(invitro)主要采用重组酶和肝微粒体等实验材料以及酶促动力学、酶抑制剂、特异性抗体和酶活性相关等不同研究手段体内研究(invivo)包括酶抑制对照、酶活性相关以及强弱代谢者对照等方法病例报道主要是临床观察和治疗药物监测不同研究方法的关系体外实验预测体内药物氧化代谢体内实验反映实际情况，结论较为肯定临床观察可以发现药物可能的代谢途径或药物相互作用的线索临床观察和体内实验揭示临床意义药物氧化代谢研究的意义（1）主要是确保药物的安全性新药上市前必备资料许多国家和地区愈来

7、愈倾向于在新药上市前要求厂家提供该药在体内的代谢途径和代谢酶的资料药物氧化代谢研究的意义（2）解释药效个体差异解释毒性反应用药个体化的理论基础预测和防治治疗过程中出现的药物相互作用氯氮平氧化代谢的病例报道氯氮平700mg/d单用氯氮平血浓度481ng/ml氯氮平700mg/d+氟伏沙明150mg/d氯氮平血浓度升到3781ng/ml，出现过度镇静、尿潴留氯氮平50mg/d+氟伏沙明50mg/d氯氮平血浓度降至163ng/ml，不良反应消失氯氮平的代谢途径葡糖苷酸结合羟化代谢物活性代谢物CYP2D6?CYP?氯氮平CYP1A2CYP2C9/10,CYP2E1CPY

8、3A4去甲氯氮平氯氮平N