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1、噻托溴铵的药理作用及作用机制抗胆碱药的简史曼陀罗（洋金花）蓝色——激情的爱。粉色——温柔的爱。绿色生生不息的爱。黑色——神秘的爱。金色天长地久的爱。白色——纯洁的爱。红色——火热的爱。紫色——浪漫的爱。药用价值曼陀罗花（洋金花）—麻醉，祛风湿，止喘定痛，可治惊痫和寒哮。叶、花、籽—均可入药，味辛性温，有大毒。曼陀罗花、根、果实等含有的天仙子碱等生物碱具有很强的镇静效果，但如使用剂量太大，就会精神错乱、意识模糊产生幻觉、昏迷麻痹等等的中毒反应。肌肉松弛，汗腺分泌受抑制，因此古人将此花所制的麻醉药取名为“蒙汗药”。传说中华佗的麻醉方剂麻沸散中便含
2、有曼陀罗的成分。欧洲、印度和阿拉伯国家认为的“万能神药”。麻醉剂和止痛剂，还作春药和治癫痫、蛇伤、狂犬病。古埃及人宴客时，常会把曼陀罗花果拿给客人闻，因为曼陀罗花果富有迷幻药的特性，可以让客人有欣快感。应用记载印度最早明确记载曼陀罗用于治喘英国1802年首次报告用平喘中国《扁鹊心书》记载“山茄花”烟雾吸入——主要成分阿托品常用的M受体阻断药异丙托溴铵噻托溴铵治疗COPD治疗哮喘1.噻托溴铵的基础药理学2.噻托溴铵新的药理作用(非扩支作用)3.噻托溴铵的临床药理学4.主要副反应气道胆碱能受体亚型M1受体M1受体位于气道的副交感神经节中，调节副交
3、感神经节间传递。节前神经释放乙酰胆碱（ACh），作用于神经节细胞的烟碱性受体，激动节后神经。但只有部分节前信号传递至节后神经。ACh激动节后神经M1受体促进神经节间的传递并增强胆碱能神经的反射性支气管收缩。M2受体M2受体位于胆碱能神经末端，对乙酰胆碱的释放起着负反馈作用。阻断这些受体将导致乙酰胆碱释放增加从而增强胆碱能神经对支气管的收缩作用。异丙托溴铵和氧托溴铵是非选择性阻断剂，因此会阻断M2受体。这将导致乙酰胆碱释放增加，从而减弱对M3受体的阻断作用或作用时间。这也可能解释为何有报道使用异丙托溴铵会带来支气管收缩的反作用。M3受体M3受体
4、调节胆碱能神经的刺激和胆碱能激动药对于支气管收缩的反应。噻托溴铵作为抗胆碱能药，仅选择性的作用于M3受体，并且与M3受体的解离半衰期为35小时，因此一天只需给药一次就能达到持久的支气管扩张作用。来自2006年的呼吸研究Figure1.气道中的胆碱能控制机制(来自2006年的呼吸研究).Figure.2.乙酰胆碱在过敏性哮喘的病理生理学的假设作用吸入的过敏原与肥大细胞上的免疫球蛋白（IgE）作用，引起肥大细胞脱颗粒和哮喘的速发相反应（EAR）。肥大细胞脱颗粒也能激活嗜酸粒细胞和B细胞，后者产生IgE。过敏原经由抗原呈递细胞(APC)的主要组织相
5、容性复合体(MHC)呈递给T细胞受体(TCR)，激活T辅助细胞（Th2）。Th2细胞诱导B细胞产生IgE，Th2细胞也能激活嗜酸粒细胞和肥大细胞，从而启动和维持哮喘的迟发相反应（LAR）。乙酰胆碱（ACh）通过抑制肥大细胞的脱颗粒可能可以抑制哮喘EAR。然而，通过增强淋巴细胞的存活和增值，ACh会增加淋巴细胞介导的炎症反应。通过抑制肥大细胞脱颗粒，从而可能产生抑制哮喘的LAR。−ve,抗炎作用;+ve,致炎作用;PAF,血小板激活因子;FcεR1,高亲和力IgE受体.Figure.3.乙酰胆碱在COPD病理生理中假设作用.吸烟直接导致肺氧化应
6、激反应和激活炎症细胞，包括上皮细胞和巨噬细胞。上皮细胞和巨噬细胞会激活CD8+T细胞和中性粒细胞。此外，中性粒细胞和巨噬细胞会释放蛋白酶，这也可能是产生激素耐药和纤维化的原因。中性粒细胞在COPD中是重要的效应细胞，它会释放氧化物和蛋白酶。氧化应激和蛋白酶-抗蛋白酶失衡将导致COPD。(例如，粘液分泌过多，细支气管炎和肺气肿)。乙酰胆碱（Ach）刺激上皮细胞和淋巴细胞的炎症反应，尤其是刺激上皮细胞释放化学介质从而诱导中性粒细胞向气道聚集。Ach对中性粒细胞的作用还未知，但是尼古丁会诱导IL-8产生而且如果乙酰胆碱有类似的作用，将会增加中性粒细
7、胞数量。因此，Ach也可能是前炎因子，因为Ach可抑制巨噬细胞。−ve,抗炎作用;+ve,致炎作用;IL-8(CXCL8),白细胞介素-8;TGF-β,转化生长因子-β;CTGF,结缔组织生长因子;IP-10(CXCL10),干扰素诱导型蛋白-10kDa;GROα(CXCL1),生长相关致癌基因-α;MCP-1(CCL2),单核细胞引诱物蛋白1.表1:气道炎症中的胆碱能调节表2:哮喘和COPD中的气道重塑.胆碱能受体和乙酰胆碱在气道平滑肌重塑中扮演重要角色，可能引起杯型细胞异常增生和粘液腺体肥大噻托溴铵的基础药理学噻托溴铵的分子式：（1,2,
8、4,5,7）-7-[2-羟基-2,2-二（2-噻吩基）乙酰氧]-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮阳离子三环[3.3,1.02.4]壬烷溴化物.hM1hM2hM3hM
