抗生素发酵生产工艺antibioticsfermentationproduction

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1、抗生素发酵生产工艺AntibioticsFermentationProduction鲁东大学生命科学学院1.概　述Introduction抗生素是次级代谢产物中的一大类。1）初级代谢和次级代谢的关系(1)、存在范围及产物类型不同(2)、对产生者自身的重要性不同初级代谢与初级代谢的关系：(1)、存在范围及产物类型不同(2)、对产生者自身的重要性不同(3)、同微生物生长过程的关系明显不同初级代谢自始至终存在于一切生活的机体中，同机体的生长过程呈平行关系；次级代谢则是在机体生长的一定时期内（通常是微生物的对数生长期末期或稳定期）产生的，它与机体的生长不呈平行关系，一般可明显地

2、表现为机体的生长期和次级代谢产物形成期二个不同的时期。初级代谢与初级代谢的关系：(1)、存在范围及产物类型不同(2)、对产生者自身的重要性不同(3)、同微生物生长过程的关系明显不同(4)、对环境条件变化的敏感性或遗传稳定性上明显不同初级代谢产物对环境条件的变化敏感性小（即遗传稳定性大），而次级代谢产物对环境条件变化很敏感，其产物的合成往往因环境条件变化而停止。初级代谢与初级代谢的关系：1、存在范围及产物类型不同2、对产生者自身的重要性不同3、同微生物生长过程的关系明显不同4、对环境条件变化的敏感性或遗传稳定性上明显不同(5)、相关酶的专一性不同相对来说催化初级代谢产物合

3、成的酶专一性强，催化次级代谢产物合成的某些酶专一性不强，因此在某种次级代谢产物合成的培养基中加入不同的前体物时，往往可以导致机体合成不同类型的次级代谢产物，另外，催化次级代谢产物合成的酶往往是一些诱导酶，它们是在产生菌对数生长末期或稳定生长期里，由于某种中间代谢产物积累而诱导机体合成的一种能催化次级代谢产物合成的酶，这些酶通常因环境条件变化而不能合成。初级代谢与初级代谢的关系：(1)、存在范围及产物类型不同(2)、对产生者自身的重要性不同(3)、同微生物生长过程的关系明显不同(4)、对环境条件变化的敏感性或遗传稳定性上明显不同(5)、相关酶的专一性不同(6)某些机体内存

4、在的二种既有联系又有区别的代谢类型初级代谢是次级代谢的基础，它可以为次级代谢产物合成提供前体物和所需要的能量；初级代谢产物合成中的关键性中间体也是次级代谢产物合成中的重要中间体物质。而次级代谢则是初级代谢在特定条件下的继续与发展，避免初级代谢过程中某种（或某些）中间体或产物过量积累对机体产生的毒害作用。2）次级代谢在微生物生长中的作用富集营养例：大肠杆菌，铁缺乏，产肠道杆菌素离子载体类抗生素：富集碱金属入侵宿主例：水稻叶枯菌，蛇孢菌素苏云金芽孢杆菌：核苷酸类外毒素3）抗生素类型根据抗生素的作用机制分类：抑制细胞壁合成(CellWallSynthesis)：青霉素抑制细胞

5、膜功能(CellMembraneDamage)：多烯类抗生素抑制蛋白质合成(ProteinSynthesis)：四环素抑制核酸合成(NucleicAcidSynthesis)：丝裂霉素根据抗生素的化学结构分类β-内酰胺类(β-lactam)：青霉素类头孢菌素类氨基糖苷类(aminoglycosides)：链霉素、庆大霉素大环内酯类(macrolides)：红霉素、麦迪加霉素四环类(tetracyclines)：四环素、土霉素多肽类(polymyxin)：多粘菌素3）抗生素类型2.抗生素代谢调控机制1）抗生素合成酶诱导抗生素一般在微生物生长的对数期以后开始合成，酶是诱导

6、产生的诱导物质在微生物生长末期加入有效，在菌体生长期和抗生素合成期加入无效。次级代谢酶的合成和微生物生长速率有关。例：麦角碱，色氨酸或色氨酸结构类似物诱导2）抗生素合成酶的阻遏与抑制合成酶阻遏初级末端代谢产物抑制发生在转录或转译级别例：杀念珠菌素（转录，灰色链霉菌），以乙酸、丙酸为前体，合成酶催化，48h产生3）分解代谢物阻遏碳源阻遏不是本身的直接抑制，由于较易利用，刺激了微生物生长例：新生霉素：柠檬酸、葡萄糖橙黄芽孢杆菌：甘油、淀粉，橙色菌素可以采用流加技术控制碳源浓度不刺激微生物生长范围内3）分解代谢物阻遏氮源阻遏红霉素，受氮源抑制杀念珠菌素，豆饼水解液尽量选择较难

7、利用的氮源例：链霉素发酵，脯氨酸作唯一氮源，大幅提高产量黄豆饼粉较常用4）磷酸盐调节磷酸盐是抗生素生产菌生长限制养分无机P浓度超过10mmol/L时，抗生素合成受到抑制无机P促进初级代谢，抑制次级代谢例：四环素、杀念珠菌素、万古霉素无机P抑制刺激代谢物的诱导物（前体）的合成麦角碱的诱导物色氨酸，二甲烯基丙基色氨酸合成酶3.抗生素生产工艺1）菌种放线菌、霉菌、细菌减少传代次数，减少变异几率液氮、真空冷冻干燥保藏基因工程育种2）孢子制备孢子培养基5-7d3）种子制备孢子发芽，繁殖获得足够数量的菌丝一级种量：0.1-0.2%二级：5-20%4）