经典的药物设计原理—前药、软药、挛药

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1、第六章经典的药物设计原理前药原理软药原理拼合原理生物电子等排原理药物设计的经典原理和方法Hit－Lead－Candidate－Drug目的：活性？选择性？毒性？药代动力学性质?第一节前药设计的基本原理第一节前药设计的基本原理一、前药的基本概念二、前药设计的目的和方法三、前药设计原理的应用一、前药的基本概念前药（prodrug）：体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物前药分类载体前药(Carrier-linkedprodrugs)生物前体药物(Bioprecursorsprodrugs)前药1、载

2、体前药将具有生物活性的药物经化学修饰转变为体外无活性的化合物，后者在体内经酶或非酶作用释放出原药而发挥药效前药原理：principlesofprodrugs药物的潜伏化原理：druglatentiation载体前药原药原药化学结构修饰前药体内酶解体外活性较小或无活性载体前药2、生物前体药物Bioprecursorsprodrugs不含载体的前药药物是代谢酶的底物，在体内通过不同类型的酶系统进行生物转化，形成预期的活性形式载体前药与生物前体药物的区别特点载体前药生物前体药物组成原药+载体（基团、片断或其他载体）原药结构改变，无载体亲脂性变

3、化较大变化较小活化反应水解氧化、还原或其他反应催化作用化学作用或酶解只有酶催化二、前药设计的目的与方法目的：改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用度提高药物的稳定性和溶解度提高药物对靶部位作用的选择性，降低毒副作用改善药物的不良气味等前药设计的方法利用原药分子中存在的官能团羧基、羟基、氨基、醛基、酮基等选择适当的载体制备前药的一般方法羧酸类：酯、酰胺、酸酐等醇类：酯、缩醛或缩酮、磷酸酯胺类：酰胺、亚胺、偶氮羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟羧酸类的前药双酯前药羟基类的前药前药设计的原则共价键连接，

4、在体内经化学或酶解断裂前药无活性或低于原药活性、制备简单载体分子无毒性或无生理活性，价廉易得前药在体内定量转化，应有足够快的反应动力学三、前药设计原理的应用增加水溶性增加脂溶性提高稳定性、延长作用时间提高作用部位特异性掩盖药物的不适气味，提高患者的依从性（一）增加水溶性例：泼尼松龙（二）增加脂溶性例：ACE抑制剂伊那普利拉(Enalaprilat)极性太大，影响吸收伊那普利拉伊那普利增加脂溶性例：氨苄西林，极性大，口服吸收率：40％简单的脂肪酸酯：无活性，可能是不易水解双酯前药：匹氨西林口服吸收率：98－99%匹氨西林体内代谢不稳定的中

5、间体（三）延长作用时间例：海他西林与β-内酰胺环作用，导致环开裂（四）提高作用部位特异性1、直接转运到作用靶部位能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药2、部位特异性释放虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药1、直接转运到作用靶部位眼部的专一运输例：青光眼治疗药物肾上腺素，极性大，角膜吸收差地匹福林：亲脂性增加，代谢慢，增强了角膜渗透性2、部位特异性释放结肠的靶向药物脑和中枢神经系统的靶向药物肿瘤药物的靶向治疗1）结肠的靶向药物结肠中有大量的细菌，能产生独特的酶系糖苷酶偶氮还原酶结肠选择性释放药物例：地塞米松在小肠吸收，1％到达结肠

6、21-β-Ｄ-葡萄糖苷-地塞米松把地塞米松选择性地转运到结肠抗结肠炎结肠选择性释放药物例：5-氨基水杨酸：治疗溃疡性结肠炎，经胃肠道吸收，在靶部位达不到有效浓度巴柳氮：利用偶氮还原酶系2）脑和中枢神经系统靶向药物药物很难进入中枢神经系统血脑屏障：含有高活性水解酶及P-糖蛋白载体：二氢吡啶与吡啶鎓盐氧化还原转运系统脑和中枢神经系统靶向药物不易排出脑外脑和中枢神经系统靶向药物例：多巴胺中枢神经系统转运3）肿瘤药物的靶向治疗提高抗肿瘤药物的选择性，将药物浓集于肿瘤组织解决方法：利用正常组织和肿瘤组织酶活性的差异肿瘤组织磷酸酯酶的活性较高例：环

7、磷酰胺正常组织中氧化为无毒代谢物肿瘤组织进行烷化反应例：己烯雌酚的磷酸酯主要用于前列腺癌癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的己烯雌酚，提高药物的选择性(五)掩盖药物的不良气味无味氯霉素无味氯霉素氯霉素四、生物前体药物利用代谢活化，使药物在体内经一步或多步I相代谢反应转变成预期活性的药物氧化活化还原活化消除活化例氯沙坦：血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂活性不强体内经肝脏代谢氧化为羧酸例舒林酸：非甾体抗炎药，具有广谱活性体外无活性体内亚砜基被还原硫醚第二节软药设计softdrugdesign一、软药的基本概念药

8、物评价：药效、药效与毒性关系药物毒性药物本身固有的毒性体内代谢产物的毒性硬药和软药硬药（harddrug）：体内不受任何酶的攻击的药物软药（Softdrug）：根据药物的代谢机理，设想使设计的药物在完成治疗