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1、软药原理与新药设计河..北..工..业..科..技第21卷..第1期..第58页HEBEIJOURNALOFINDUSTRIALVol.21..No.1..P.58总第83期........2004年SCIENCE&TECHNOLOGYSum83........2004....文章编号:1008..1534(2004)01..0058..03软药原理与新药设计王淑月1,尹宏军2,陈竞洪3(1..河北医科大学药学院,河北石家庄..050017;2..石家庄以岭药业股份有限公司,河北石家庄..050038;3..华北制药集团新药研究开发中心,河北石家庄..
2、050015)摘..要:探索软药原理在新药研究中的规律,推动新药研究工作的开展,通过文献检索分析比较、归纳综合,阐述软药的意义、分类及在新药设计中的典型事例和软药原理在新药设计中广泛应用。该原理依据有效药物的代谢机理进行的新药设计,其特点是在体内一步代谢失活,缩短药物的体内过程,将药物的药效与药物的毒副作用分开,提高了药物的治疗指数。它比全新药物的创制难度低、风险小、命中率高,是新药研究的一条重要途径。关键词:软药原理;新药设计;体内代谢中图分类号:R97......文献标识码:A....随着药品专利法实施,我国的医药企业迎来了新的挑战和机遇,新药研究
3、从仿制向创制转轨已成共识,根据我国国情,应以开发那些结构类型已知、疗效优于或近于现有同类产品的药物作为主攻方向[1]。笔者曾对前药原理[2]..me..too药[3]、生物电子等排原理[4]等在新药研究与设计中的应用先后进行了研究,现在探讨软药原理在新药设计中的应用。软药原理是在研究体内代谢的基础上,依据代谢机理,设计其活性代谢物、无活性代谢物、软类似物、活性软化合物及通过控释方式设计天然软化合物等有生物活性的化合物,在体内起作用后经可预料的和可控制的代谢作用一步代谢失活,转变成无活性、无毒性的化合物,其作用与原药相同或增强,降低了原药的毒性和副作用,
4、且成功率高、风险小、投资少,是一种值得推广的新药研究方法。1..软类似物的设计收稿日期:2003..07..15;修回日期:2003..09..16责任编辑:陈玉堂基金项目:河北省卫生厅资助项目(02002)作者简介:王淑月(1952..),女,河北冀县人,副教授,主要从事药物化学方面的研究。....软类似物是在已知有效药物结构的非活性中心,引入易代谢(如易水解)的结构部分,在体内经一步代谢失活(代谢产物不具明显的毒性和生物活性),避免不良反应发生。其设计原则为应用生物电子等排原理,设计先导化合物的生物电子等排体;所引入的易代谢的结构部分应处于分子的非
5、关键部分(对药物在体内的转运、与受体亲和力及生物活性影响很小或几乎无影响);该部分易被酶水解但分子骨架稳定;被酶降解是代谢失活的主要或惟一途径;可预测的反应速度易通过代谢部位附近的立体和电性因素控制;代谢产物不产生高度活性中间体。该类软药设计主要集中在季铵型抗微生物药物和抗胆碱药物。1.1..软季铵型抗微生物药物氯化十六烷基吡啶嗡[5](cetylpyridiumchlo..ride)(西白林,西吡氯铵,氯化西吡啶)主要制成溶液和片剂,用于治疗口腔和咽喉部感染、局部皮肤疾病及皮肤伤口和粘膜的消毒。其软药为氯化十六烷基吡啶嗡电子等排体。二者的季铵链均为1
6、6个原子,分子长度基本相同,物理性质近似,都有良好的杀菌活性,但后者易受酶水解,断裂成无活性的碎片,是一个毒性极低的软类似物。后者毒性为母体的1/40,具有较高的治疗指数,这是由于后者在体内易发生水解失活,表面活性丧失殆尽所致。1.2..软季铵型抗胆碱能药物一般季铵型抗胆碱能药物(M胆碱受体阻断药)在治疗剂量下常显示较大程度的抗N受体的效价。如:口干、少汗、心率加快、瞳孔放大、视物模糊、心悸等。溴吡斯的明常用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留等,与生长释素(GHRHSo..matocrin)合用可诊断儿童身材矮小的病因。但常有胆碱能兴奋过度引起的恶心呕
7、吐、腹痛腹泻、流涎等。分析其结构,分子中以季铵醇为基本骨架,在酯基和季铵部分之间至少相隔2个碳,水解生成酸和季铵醇,季铵醇部分可进一步形成其他抗胆碱能化合物或其他具有药理活性的化合物,因而引起毒性。设想,如果酯基氧与季铵氮之间,只相隔1个碳原子,代谢形成的化合物被迅速分解,排出体外,则可减少毒性。另外,定量构效关系的研究表明:软抗胆碱能药物的活性在结构上需要1个位阻相当大的羧基;位阻小的羧基,活性很弱或无活性。就整体而言,活性也与季铵部分有关。若酸部分结构相同,季铵部分不同,则活性不同。溴吡斯的明的软季铵类似物可选择性地降低低密度脂蛋白(LDL),而不
8、影响高密度脂蛋白(HDL),这是因为抑制了胆碱酯酶。溴吡斯的明在所需剂量下毒性太大不能用于降低
