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1、基于网络药理学研究大川芎方治疗偏头痛的作用机制-->大川芎方源于金·刘完素《宣明论方》,由川芎､天麻2味中药组成,具有活血化瘀､平肝熄风之功效,为治疗偏头痛的经典复方,并已被开发成用于治疗多种头痛的中成药(如天舒胶囊､天舒片､天舒滴丸等)｡而偏头痛是临床常见的､易反复发作的且发作时疼痛剧烈的顽固性疾病,以占主导地位的三叉神经血管学说认为,该病机理主要涉及到脑膜的血管扩张､血管活性肽释放引起神经源性炎症以及中枢疼痛调节系统的功能异常
2、｡正是这种复杂系统与复杂系统间的相互作用极大的限制了大川芎方及其相应制剂的作用机制解析｡融合系统生物学(Systemsbiology)和多向药理学(Polypharmacology)提出的网络药理学,利用网络分析(Net×4nm×4nm,格点间隔为0.0375nm,分子构象搜索采用拉马克遗传算法(LGA),初始种群数为150,平移步长为0.2nm,旋转步长为50°,突变率为0.02,交叉率为0.8,局部搜索频率为0.06,其余为默认值｡1.3网络构建根据分子对接得分,在高于原配体基础上
3、,选取得分较高(Score≥5.5)的111个分子-靶蛋白数据对导入Cytoscape3.2.1软件构建分子-靶蛋白网络,并通过插件Net2,提示绝大部分化合物可能有较好口服生物利用度(≥20%)｡同时,表3中显示,在38个化合物中,大部分化合物的M2,进一步提示这些潜在活性化合物在中枢神经可能也有较高暴露量｡另外,对大川芎方相关药动学研究报道显示,ligustilide､butylphthalide､senkyunolideA､senkyunolideI等
4、苯酞及苯酞二聚体类化合物可吸收入血,senkyunolideI等可移行入脑脊液,并分布到脑组织中,吻合了上述部分预测结果｡这也进一步说明38个化合物可能是大川芎方的活性成分｡2.3分子-靶蛋白作用网络分析分子对接结果显示,38个活性化合物不仅仅与一个蛋白或生物通路作用,而是调节多个靶蛋白的多条生物通路,构成成分与靶蛋白间的复杂作用网络,这需要有效的数据分析方法来挖掘网络特征,进一步揭示大川芎方的主要活性成分群和作用机制｡作为计算机生物化学一个分支,网络分析(Networkanalysi
5、s)为复杂数据关系研究提供了有效方法,并在医药领域中被广泛用于病机分析､靶蛋白发现､老药新用及作用机制预测等｡在网络分析中,网络度(Degree)和介数(Betweenness,BW)两个参数常被用于刻画节点在维持分子-靶点治疗网络的重要性,进而分析大川芎方治疗偏头痛的主要活性成分群和关键靶蛋白｡根据虚拟筛选结果,构建了由38个分子和18个靶蛋白组成的大川芎方治疗偏头痛的分子-靶蛋白网A-->377;整体网络特征分析发现,cDTN网由56个节点构成1个模块,整个网络
6、的度分布服从幂律函数,且平均最短路径3.19(整个网络直径6),表明cDTN网络具有典型的无标度(Scale-free)和小世界(Small-PLA2､COX､PG-ES作用,抑制PGE2合成,与TNF-α和p38MAPK激酶(p38α,p38β)作用抑制TNF介导的硬脑膜血管感受器对伤害的增敏化,进而缓解偏头痛;还有部分化合物与NMDA受体(iGluR5)和AMPA受体(AMPA2)作用,对抗由谷氨酸盐参与的偏头痛发作时的皮层扩布性抑制(Corticalsprea-dingdepression)的
7、发生和传播;另外,还有可与多巴胺受体(D2R)和阿片受体(κopioidreceptor),调控多巴胺能神经,抑制疼痛感受器信息传输｡前期实验研究报道也部分证实,大川芎方能降低偏头痛模型大鼠的NOS､CGRP受体表达｡3讨论随着系统生物学发展,发现疾病是致病因素攻击生物系统,扰动生物网络的平衡,导致生物功能异常,最终造成特定疾病的形成,因此疾病可视为特定的生物网络扰动,与之对应的药物开发策略,也逐渐的由单靶点特异性设计向组合性多靶点药物转变,开始注重强调对整个生物系统的调整,但这种基于
8、系统方法设计药物还面临着诸多挑战｡而中药是以中医理论为指导,由单味或多味中药组合配伍后,调整生物体环境,逐渐纠正失衡网络,进而达到治疗疾病目的,这恰好吻合了多靶点组合药物设计理念｡目前,虽然对偏头痛的治疗选择很有限包括用于急性发作时的色胺类药物&#
