microrna 对周围神经再生的调节

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1、microRNA对周围神经再生的调节microRNA(miRNA)广泛存在于病毒和高等生物中，是进化高度保守的、长度约为21～25nt的单链RNA。miRNA调控超过60%的哺乳动物基因，在细胞的凋亡、增殖、迁移、分化、发育和代谢以及多种疾病等生理病理过程中起到了关键性作用。周围神经是连接神经中枢和外周靶器官的桥梁，周围神经的损伤会给患者带来严重的功能障碍和精神负担，并给患者亲属和社会带来严重的经济负担、家庭负担和社会负担。miRNA在周围神经损伤修复过程中具有重要的调控作用。本综述就miRNA的生物合成、作用机制、miRNA对周围神经再生的影响以及miRNA临床上的潜在应用等方面进行了探讨。

2、　　1.miRNA的合成和作用机制　　miRNA的生物合成起始于细胞核内。内源性的miRNA在RNA聚合酶II/III的作用下，转录形成初级转录本，初级miRNA转录本被Drosha-DGCR8复合物加工形成含有发卡结构的pre-miRNA。premiRNA在出核转运蛋白Exportin5的作用下与Ran-GTP和Exportin5形成异三聚体，转移至细胞质并被释放。在细胞质内，pre-miRNA经Dicer酶剪切成为成熟的miRNA。在动物中，成熟的miRNA通过其5端的种子区序列与靶基因3端的非翻译区序列互补配对，通过与靶基因的不完全结合，miRNA在转录后负向调节靶基因的表达，导致靶基因

3、的稳定性下降或翻译抑制，并通过对靶基因翻译抑制，调控靶蛋白的表达量。同时，miRNA也通过RNA诱导的沉默复合体与活性染色质结合，介导组蛋白修饰和DNA甲基化，在转录水平上调控靶基因的表达。　　2.miRNA在神经系统中的作用　　miRNA在细胞的分化和生物的生长发育等过程中起着重要的调节作用，也是许多疾病的关键调节因子。近年来，越来越多的研究也表明miRNA对于神经系统的发育和再生过程至关重要。miRNA通过对于很多神经相关基因的表达调控，影响神经系统的发育和正常生理功能的维持。如在斑马鱼中敲除掉miRNA生成过程中的关键酶Dicer酶，会引起斑马鱼的组织学畸变，神经系统发育畸形以及胚胎致死

4、率增加。哺乳动物中Dicer酶的缺失也会严重影响神经系统的胚胎发育，大鼠小脑皮质中Purkinje细胞的Dicer酶条件敲除会引起细胞死亡、小脑退化萎缩以及小脑共济失调。lethal-7(let-7)作为最早被发现的和研究最深入的miRNA之一，在神经系统中也有重要的调控作用。let-7通过下调前腹微管轴突再生的促进因子LIN-41抑制了成年秀丽隐杆线虫(Coenorhabditiselegans)神经元的轴突再生，降低let-7的表达或者提高LIN-41的表达，可以有效地提高成年神经元细胞的再生能力。通过对于多种靶基因的调控，miRNA广泛参与神经元的发育和分化，突起的生长，神经突触的可塑性

5、，胶质细胞的分化和髓鞘形成等多种生物学过程。　　3.miRNA在周围神经再生中的作用　　周围神经损伤后，诸多miRNA的表达量发生明显改变。基因芯片的结果表明，大鼠坐骨神经损伤后，在背根节组织中有201个miRNA差异表达，在坐骨神经损伤段近侧有225个miRNA差异表达。基因测序和计算模拟分析的结果表明，大鼠坐骨神经损伤后的背根节组织中有114个新鉴定出的miRNA，其中51个新miRNA是第一次在大鼠背根节组织中得到报道，另63个新miRNA在坐骨神经损伤后1、4、7和14d表达。进一步的研究表明，差异表达的miRNA和新鉴定出的miRNA均与神经损伤和再生密切相关，这些miRNA通过调控

6、功能相关的特定靶基因和靶蛋白，调节细胞的生长、增殖、迁移等生理过程以及细胞间的相互联系，从而影响周围神经损伤后的生物学变化以及缺损神经的修复与重建[。3.1miRNA对神经元的影响:周围神经损伤后，轴突受到挤压或切断，神经元胞体虽然未受到直接损伤，但会受到受损轴突的逆行性影响，造成胞体的变性和死亡，从而阻碍了周围神经的再生。miR-222在坐骨神经损伤后表达显著上升，miR-222的直接靶点是抑制神经再生的PTEN基因。高表达的miR-222通过对PTEN的负向调控，调控了cAMP反应元件结合蛋白的磷酸化和肿瘤坏死因子(TNF)相关的细胞凋亡和细胞迁移，从而促进了神经元的存活和突起的再生[16

7、]。miRNA通常靶向调控多个靶基因。miR-222的另一个生物学靶点是金属蛋白酶组织抑制剂3(tissueinhibitorofmetalloproteinase3，TIMP3)，该基因是基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase，MMP)的特异性抑制剂，通过与金属蛋白酶形成复合体破坏细胞外基质的动态平衡，促进肿瘤的侵袭和转移。高表达的miR-222通过对于TIMP3的抑制作