癌基因bmi1与干细胞及肿瘤发生

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1、癌基因Bmi1与干细胞及肿瘤发生1结构和功能致癌基因Bmi1位于人染色体10p11.23，DNA大小为4.9kb，mRNA为3199bp，含10个外显子，由959个腺嘌呤、591个胞嘧啶、678个鸟嘌呤和975个胸腺嘧啶组成，编码含326个氨基酸的蛋白质，分子量为36.9kDa，属Ployb组蛋白（ploybgroup，PcG）家族，其蛋白表达在细胞质、染色质或染色体[1，2]。其NH2末端包含一个保守的RF域，在蛋白中央区域有HTHT构像中心，是诱导端粒酶活性和细胞永生化的决定簇[2，3]。PcG家族蛋白组成巨

2、大的多聚结构，修饰染色质，导致基因表达的抑制或激活，这些蛋白相间在浓缩染色质的表面，而在浓缩染色质的内部缺乏，使该区域核发生转录抑制[4，5]。研究证实遗传外PcG介导的基因静默是局部事件,不会影响较大范围的染色质区域[6],调节基因表达的中心环节是Bmi1，其他的PcG蛋白作用很小[7]。2在干细胞中的作用Bmi1通过调节如存活基因、抗增殖基因等干细胞相关的基因决定干细胞分化方向，调节造血干细胞（HSCs）的自我更新。Ink4a是Bmi1的下游基因，其编码的p16Ink4a和p14Arf表达增强诱导HSCs的衰老和凋

3、亡[8]。在神经干细胞，p16Ink4a的缺乏使Bmi1缺乏的干细胞恢复部分自我更新能力[6]。其调节的可能机制是由于Bmi1的缺乏，使p16Ink4a被下调，阻止Cdk4/6与cyclinD的结合，抑制激酶的活性，使pRB过度磷酸化，从而抑制E2F介导的转录，使细胞周期停顿，细胞衰老[9]。正常鼠胚胎纤维原细胞（MEFs）培养7代后开始衰老，而Bmi1–/–MEFs在第三代时就出现未成熟衰老，与p16Ink4a表达的增加有关，重新表达Bmi1后可以逆转未成熟的衰老表型，而过度表达产生MEF的增殖优势，延长其寿命并永

4、生化[1012]。过度表达p16Ink4a和p19Arf的成熟HSCs分别经过pRB和p53依赖的途径，诱导细胞周期停止及凋亡。研究已经证实p16Ink4a、p19Arf和p53是Bmi1的下游因子,在干细胞分化期间参与控制HSCs的增殖和存活。因此，Bmi1通过抑制参与细胞衰老的部分基因维持HSC池。在Bmi1–/–的骨髓中，p53靶基因ECs)发生恶性转化和永生化，在恶性转化的克隆选择过程中，p16Ink4a基因日益静默，端粒酶的活性逐渐增高[3,13]。套细胞淋巴瘤细胞Bmi1DNA的扩增和蛋白表达比正常细胞

5、高3～7倍，而鼠急性髓性白血病干细胞可检测到高水平的Bmi1转录，显示出Bmi1在血液系统肿瘤发生中的重要作用[14，15]。而在实体肿瘤中，Vonlanthen[10]等观察了48例可切除的NSCLC中Bmi1的表达，免疫组化分别有20、22、6例表达为阴性/弱、中度和强阳性，在中强的Bmi1的染色标本中p16和p14ARF均阴性，58％的NSCLC有中高水平的Bmi1蛋白表达。另一个研究组[16]发现69％支气管鳞状细胞癌p16低表达，77％表达Bmi1，4例p16阳性中的两例Bmi1阳性，9例p16阴

6、性标本中有8例（89％）Bmi1染色阳性，4例p16阴性标本在p16INK4a启动子区域高度甲基化，其他阴性标本无甲基化，但有Bmi1染色，均说明Bmi1在肺癌的发生中起一定的作用。新近研究表明，Bmi1mRNA水平在结直肠癌组织中比癌旁组织显著升高，其蛋白在65％（30/46）的结直肠癌中（或高）表达，Bmi1高表达的组织中INK4蛋白明显低表达（P<0.07），认为Bmi1通过抑制INK4a/ARF蛋白参与结直肠癌的发生[17]。33例乳腺癌标本RTPCR分析显示，28个标本的Bmi1mRNA水平比

7、癌旁组织升高，免疫组化显示44/77（62％）的原发浸润性乳腺癌组织染色强阳性，而且周边浸润部位比肿瘤中心染色强度更高。多变量和单变量分析均显示Bmi1表达与腋窝淋巴结转移及ER受体状态有显著相关性[18]。【参考文献】［1］AlkemaMJ,olGe,1993,10(2):15971603.［2］AlkemaMJ,BronkM,VerhoevenE,etal.IdentificationofBmi1interactingproteinsasconstituentsofamultimericmammalianpoly

8、bplex[J].GenesDev,1997,11(2):226240.［3］JacobsJ,ScheijenB,VonckenJycinducedapoptosisviaINK4a/ARF[J].GenesDev,1999,13(20):26782690.［4］SimonJ