降血压药物厄贝沙坦的晶型研究

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1、文须标注）ｍｍ－ＺｈｅｊｉａｎｇＳｃｉＴｅｃｈＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ硕士学位论文Ｍ’ａｓｔｅｒｓＴｈｅｓｉｓ＠）中文论文题目：降血压药物厄贝沙坦的晶型研究ＳｔｕｄｙｏｎＣｒｙｓｔａｌＦｏｒｍｏｆｔｈｅ英文论文题目：ＡｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅＤｒｕｇＩｒｂｅｓａｒｔａｎ材料物理与化学学科专业：作者姓名：张帅指导教师：张国庆完成日期２０１７年１１月３０日：浙江理工大学学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研宄工作及取得的研宄成果。除了文中

2、特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人己经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得浙江理工大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料一同工作的同志对本研宂所做的任何贡献均己在论文。与我中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：Ｉ签字日期：＞勿左年／月＜日学位论文版权使用授权书本学位论文作者宗全了解浙江理工大学有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权浙江理工大学可、以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印缩印或扫

3、描等复制手段保存、汇编学位论文。（保密的学位论文在解密后适用本授权书）学位论文作者签名：签字Ｅ期：年月乂ｒ日丨导师签名：签字曰期：？丨３年月曰＞丨浙江理工大学硕士学位论文降血压药物厄贝沙坦的晶型研究降血压药物厄贝沙坦的晶型研究摘要厄贝沙坦（Irbesartan），白色或类白色粉末，化学名为：2-丁基-3-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-1,3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮，分子式C25H28N6O，相对分子质量为428.5，是一种血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂，用于治疗高血压、左心室肥厚、糖尿病肾病和

4、心力衰竭等血液类疾病。厄贝沙坦属于多晶型药物，中国专利CN1061656C公开了厄贝沙坦A和B两种晶型及其制备方法。其中，A晶型因其稳定性好、生物利用度高而作为原料药（API）用在制剂生产上。本课题主要对厄贝沙坦的晶型进行了研究，首先，成功制备了无静电的厄贝沙坦球形大颗粒产品。其次，利用多种溶剂成功培养了B晶型单晶体，解析了其结构，并且初步研究了B晶型的择优取向对其理化性质的影响。最后，利用旋转蒸发技术成功制得了厄贝沙坦的无定型产品，并用多种测试技术分析了其理化性质。具体内容如下：（1）利用快速冷却析晶技术，获得了A晶型厄贝沙坦球形大颗粒，并成

5、功消除了A晶型厄贝沙坦粉末的静电现象。通过粉末X射线衍射、扫描电镜和热力学分析等测试技术，表征了大颗粒产品的性能，结果表明快速冷却技术能有效的消除其静电现象，提高产率，增大产品颗粒尺寸（80~120μm）。同时测定了大颗粒产品的稳定性能，结果表明其在40±3℃、60±5%RH条件下具有良好的湿热稳定性。此外，本课题制备的大颗粒产品较传统制备工艺得到的晶型粒径更大，流动性更好，表观溶解度更佳。（2）通过控制物料比和调整溶剂体系，成功培养出B晶型厄贝沙坦单晶体。经过单晶X射线衍射测试得到了B晶型厄贝沙坦相关晶体学数据。结果显示：B晶型属于三斜晶系，

6、P-1(2)空间群，晶胞参数如下：a=9.3445(7)Å，b=11.1434(9)Å，c=12.1603(8)Å，α=112.910(7)°,β=90.739(6)°,γ=105.208(7)°,晶胞体积为1116.05(17)Å3，晶胞内分子数为Z=2。测得其熔点为188.82℃，表观溶解度为6.26mg/mL，产品粒径约为150μm。（3）利用旋转蒸发技术成功制备了厄贝沙坦无定型态。制备方法为：将厄贝沙坦粗品溶解于乙醇和水的混合溶媒中，在一定温度下完全溶解至澄清，在高温（70℃）和低真空度下（0.09~0.1MPa）旋转（200r/min

7、）蒸发1h，取出烘干得到产物即为无定型厄贝沙坦。I浙江理工大学硕士学位论文降血压药物厄贝沙坦的晶型研究无定型厄贝沙坦的PXRD对应在12.86°和19.58°处有两个宽而弥散的非晶峰。在125~165℃发生不可逆固固相变，由无定型转变为A晶型，表观溶解度为10.52mg/mL，微观形貌为片层状（尺寸为5~20μm）块体，其流动性和溶解度都明显优于其它晶型，有潜力作为API用于制剂生产。上述对厄贝沙坦晶型的研究，解决了A晶型静电现象严重等问题；培养出B晶型的单晶体，并解析了其晶体结构；最后发现了厄贝沙坦的无定型及其制备方法，该无定型具有良好的物理

8、化学性能，适合用于制剂。关键词：厄贝沙坦；药物多晶型；旋转蒸发；无定型；表观溶解度II浙江理工大学硕士学位论文降血压药物厄贝沙坦的晶型研究Studyo