NMDA受体的结构与药理学特性

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1、万方数据心理科学进展2008，16(3)：464--474AdvancesinPsychologicalScienceNMDA受体的结构与药理学特性韩太真1李延海2(1西安交通大学医学院生理与病理生理学系，西安710061)(2西安交通大学生命科学与技术学院生物医学信息工程教育部重点实验室，西安710049)摘要NMDA受体是一类离子型谷氨酸受体，其功能主要参与发育过程中神经回路的细化及触发多种形式的突触可塑性。近年来的证据表明，组成NMDA受体的亚单位有着复杂的生理学和药理学特性；NMDA受体的数量、分布和亚单位组成并非一成

2、不变，而是在发育过程中．神经元活动时，以一种细胞特异性和突触特异性的方式变化着。这种NMDA受体的双向变化是突触可塑性重塑的基础，而其调节的异常又可导致神经．精神疾病的发生，如可卡因成痣、精神分裂症等。关键词NMDA受体，突触可塑性，受体亚单位。分类号B8451前言现代神经科学的研究资料已经证明，谷氨酸是哺乳动物及人类中枢神经系统内最重要的兴奋性神经递质。CNS内存在着与谷氨酸结合并发挥生理效应的两类受体，即离子型谷氨酸受体(ionotropieglutamatereceptors，iGluRs)及代谢型谷氨酸受体。在iGlu

3、Rs家族内，根据外源性激动剂的不同，又分为NMDA受体与非NMDA受体，其中主要是AMPA受体。NMDA受体有复杂的分子结构和独特的药理学特性，尤其重要的是，它对钙离子具有高通透性，这使得NMDA受体在突触可塑性(synaptieplasticity)及兴奋毒性方面具有重要作用【11。另外，由于NMDA受体参与了神经系统的多种重要生理功能，其异常又可引起中枢神经系统的功能紊乱，因此NMDA受体本身已成为治疗某些神经精神性疾病的靶点。NMDA受体有多种亚型，由不同亚单位组成的受体亚型具有不同的生物物理和生物化学特性【21。此外，

4、NMDA受体上有多种配体结合的位点，它们以亚型选择的方式调制着受体的活动。最近关于NMDA受体结构和功能的研究表明，这些具有亚型选择性的配体结合位点包括谷氨酸结合位点、甘氨酸结合位点、离子通道的孔隙以及N末端的变构结合位点等。越来越多的研究表明，不同亚型的NMDA受体与不同的脑功能紊乱相关。因此，作用收稿日期：2007—12-31通讯作者：韩太真，E—mail：htzhcn@mail．xjtu．edll．cn于NMDA受体亚型的选择性药物的探索也越来越受到重视。2NMDA受体的分子构型NMDA受体是由不同亚基构成的异四聚体(h

5、eterotetramers)，其组成亚基有三种，即NRl、NR2和NR3。NRl又有8种不同的亚单位(NRl．1a／b．4a／b)，它们来源于同一基因、由于剪切部位的不同而生成ll】；NR2有4种不同的亚单位，即NR2A～2D；NR3有两种亚单位，NR3A和NR3B；NR2和NR3分别由六种不同的基因所编码。在哺乳类动物的神经组织内，功能性NMDA受体至少含有一个NRl亚基和一个NR2亚基。到目前为止，NMDA受体的晶体结构还没有被确定，但一般认为，NMDA受体是由两个NRl亚单位和两个Ⅻ毪亚单位构成的异四聚体，其中的两个N

6、Rl亚单位和NR2亚单位可以相同亦可不同。在表达NR3亚基的细胞，一般认为此亚基与NRl和NR2亚基组装在一起，形成NRl／NR2／NR3的聚合体LlJ。2．1NMDA受体亚单位的功能区组成NMDA受体的所有亚基均具有类似的跨膜结构(图1)，N末端位于细胞外，C末端位于细胞内，中间由3个跨膜片段(transmembranesegments，TM)，即TMI、TM3和TM4，和一个位于TM3与TM4之间的发卡状环(Ⅸ2)构成，TM2是组成离子通道的主要部分。C末端的大小依赖于不同的亚基构成，它具有多个可与细胞内蛋白相互作用万方数

7、据第16卷第3期情绪记忆的神经基础的结合位点‘11。图1NMDA受体的配体结合位点。多数NMDA受体是一个四聚体，它由两个NRI亚单位和两个NR2亚单位以二聚体的二聚体组合方式构成。图中仅显示一个NRl／NR2组成的异二聚体。每个亚单位的细胞外区域有两个突出部分，ePN末端和激动剂结合区，亚单位的聚合既在激动剂结合区也在N末端。NR2亚单位上有与谷氨酸结合的激动剂结合位点，NRl亚单位上有与甘氨酸或丝氨酸结合的激动剂结合位点。空心箭头指示竞争性激动剂或拮抗剂的结合部位，实心箭头指示变构调质(如锌离子)的调节位点．离子通道可被不

8、同的通道阻滞剂所阻滞，如内源性镁离子、MK-801、美金刚及氯胺酮，它们均为非竞争性拮抗剂。细箭头指示有争议的调节位点。目前己知的具有亚型选择性的NMDA受体拮抗剂是结合于NR2亚单位N末端的锌离子(它以纳摩尔浓度作用于含有NR2A亚单位的NMDA受体)以及苄哌酚醇类物质(选