bhlh转录因子在大脑皮质发育中的作用

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1、生理科学进展2005年第36卷第1期49*bHLH转录因子在大脑皮质发育中的作用1马晓丽2崔希云1,孙海基(1山东师范大学生命科学学院,济南250014;2济南市中心医院中心实验室,济南250010)摘要在大脑新皮质发育过程中,bHLH转录因子参与了关键事件的调节。Id和Hes家族的bHLH因子对维持大脑皮质多能祖细胞(corticalmutipotentprogenitor)处于增殖状态非常重要。前神经bHLH因子(Mash1、Neurogenin1和Neurogenin2)活性增强和Hes、Id因子

2、的活性相应减弱,引起皮质多能祖细胞由增殖状态向神经生成转变。随着发育的皮质祖细胞中前神经bHLH因子的抑制,促使星形胶质细胞的生成。最后,bHLH因子Olig1和Olig2活性的增加和Id活性的减弱启动了少突胶质细胞的形成。关键词bHLH转录因子;皮质祖细胞;神经元;星形胶质细胞;少突胶质细胞中图分类号R338由于最晚进化和在哺乳动物迅速的扩增,新皮和Hes占优势时,皮质祖细胞保持增殖状态。质参与条件反射、情绪、动机、抽象思维和意识等人(一)Hes1和Hes5通过抑制神经元的生成维持类最重要的活动。新皮

3、质虽然非常复杂,但其仍由皮质祖细胞在果蝇,Hes的同源基因来源于促分神经元构成的神经网络和起支持作用的神经胶质细裂因子(Enhancerofsplit,E(spl))家族,对神经生成胞组成。新皮质的三种基本细胞神经元、星形起负调控作用。在哺乳动物中,几个紧密相关的家胶质细胞和少突胶质细胞来源于皮质祖细胞。那族组成这一类,包括hes和hey家族(也可称Hesr、么,这些细胞是怎样形成新皮质,以及是什么机制抑Herp、HRT和CHF)。这些家族中的许多基因参与了制了神经元和神经胶质细胞同时形成。各种组织的时

4、间分化,特别是Hes1和Hes5在整个最近研究表明,皮质祖细胞的分化受具有端脑脑室区表达,对维持皮质祖细胞处于增殖状态,bHLH基因序列的转录因子控制。bHLH转录因子抑制皮质祖细胞分化为神经元起关键性的作用因其在一段近60个氨基酸片段内具有一特征序列(Ohtsuka等.2001)。2000年,Nakamura等的研究发模式:一个helix-loop-helixmotif及其上游短的富含碱现,当Hes1基因和Hes5基因敲除后,在胚胎发育的性氨基酸序列而得名,它以同源或异源二聚体形式第13天,小鼠表现在

5、体神经元早熟,前脑神经元数与DNA上E-box序列-CANNTG结合而发挥作用。量是正常的两倍。用反义寡核苷酸处理ES来源的bHLH的碱性区域与DNA相连接,helix-loop-helix区神经干细胞,抑制Hes表达,引起神经元的分化[1]。[1]。域则参与形成二聚体。已有研究表明这些因子中的Hes1的过量表达阻止神经元的生成而相应增加了 几个参与了皮质的形成,随着对新的bHLH因子作具有丝分裂能力的皮质祖细胞的比例,这些研究表用的分析,可能会发现更多与神经生成有关的 明Hes对维持皮质祖细胞的增殖起

6、非常重要的作bHLH蛋白。本文仅讨论几种重要的bHLH转录因用。子,包括NeuroD、Neurogenin、Mash、Olig、Id和Hes家 Hes通过两种不同的机制来抑制神经元的分族成员,在皮质发育过程中的作用。化。一是:Hes因子与密切相关的家族成员形成同一、bHLH转录因子与皮质祖细胞的维持源二聚体和异源二聚体,与DNA上N-boxes(-CAC-为了给皮质提供相应数量的细胞,皮质祖细胞NAG)结合抑制神经元分化所必须的靶基因的表分化前的增殖是非常重要的,两种抑制性bHLH蛋 达。二是:Hes蛋

7、白通过保守的四肽基序(WRPW)白Hes和Id通过多种方式保持皮质祖细胞处于增殖状态,如通过拮抗前神经bHLH因子,抑制神经元*山东省自然科学基金资助课题(Y2002D18)的生成。此外,通过与细胞周期的成分相互作用,通讯作者Ids促进细胞周期的进行。因此,当bHLH因子中Id50生理科学进展2005年第36卷第1期与GroTLE(grouchotransducin-likeenhancerofsplit)家E2F而调节基因转录,E2Fs能激活促进皮质祖细胞族的共抑制子相互作用而调节转录的抑制。组蛋白增

8、殖的基因。Rb家族成员与E2F转录因子相互作乙酰酶与这些抑制复合物的结合而被激活,从而改用从而抑制它们的活性。Chen和Walsh在2002年变了染色体的结构,使DNA的转录停止(Naar等.的研究表明,大鼠突变体的祖细胞中稳定表达-2001)。此外,Hes因子与前神经bHLH蛋白相互作catenina(Wnt信号通路的转录调节因子)使大脑皮质用,功能上拮抗前神经bHLH蛋白。最近在果蝇上的尺寸大大增加。对这些大鼠的分析表明再次进入的研究发