乳腺癌雌激素受体基因的突变与变异

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1、乳腺癌雌激素受体基因的突变与变异多年来，雌激素受体（ER）被作为乳腺癌内分泌治疗和预后评估的一个重要指征。然而，异常的ER结构可能对于正确地评估ER状况显得尤为重要。因为虽然可以检测出异常结构ER的存在，但实际上它缺乏其功能，从而导致假阳性结果。同样，一些不能通过生化及免疫组化检测出来而实际上具有生物学活性的ER的存在也会导致假阴性结果。因此，探讨ER的突变和变异状况具有重要意义。例如，不需要配体就能传送雌激素信号的受体蛋白存在可能就会导致对内分泌治疗的抵抗；此外，功能不良的ER的突变也可能导致

2、乳腺癌的预后不良。　　一、野生型雌激素受体结构和功能　　ER基因定位于q24和q27之间的第6对染色体的短臂上，由8个外显子组成。野生型ER蛋白的相对分子质量大约为65000，与雌二醇具有很高的亲和性［1］。ER属于配体激活的核转录因子的大家族，后者包括其他的类固醇激素受体、甲状腺激素受体、视黄酸受体、维生素D受体和大量尚未明确配体的所谓“孤立受体”。用A～F6个字母分别代表这些受体序列排列中的6个区域。E区主要组成了配体结合区，该区包括外显子4到8和装配配体结合的一个疏水区。DNA结合区包括二

3、个锌指结构，使其能够与上游雌激素依赖基因启动区的特异性雌激素反应元件或单元（HRE）相协调［2，3］，外显子2和3编码该区域，具有激活功能的为AF1和AF2两个转录区。AF1包括A、B区的大部分，核受体含有两个转录激活功能（AF）区，分布位于受体C端的激素结合区（AF2）和N端区（AF1），AF2为激素依赖性，而AF1是激素非依赖的。AF2还是核受体与其他转录介导因子（共激活因子或共抑制因子等）相互作用的部位。甾体激素受体的每个AF均具有明显的细胞特异性特点，即使对于某一特定的靶基因而言，靶基因

4、启动子的组成特性也能影响AF（特别是AF2）的转录活性。D区包括核的定位信号，即所谓的“桥接区”，它并不依赖于配体结合。　　当激素进入细胞后，与受体结合为复合物。激素-受体复合物活化需要一定的温度，至于激素与受体的结合在胞质还是在核内尚有争论。活化的复合物与DNA结合，这种结合具有选择性，与DNA顺序有关。这一结合部分称为HRE.HRE可能由不连续的若干单元组成，其位置不论是在所调节基因转录起始单元的3＇-末端还是5＇-末端方向都有作用。根据这些表现，可以认为HRE属于调节基因中的增强子。激素特

5、异性在于细胞内的特异受体。由于激素－受体复合物与HRE结合，引起DNA构象改变，活化了附近的启动子，从而促使转录。当受体活性化或转化后，其产物作用于染色质的特殊部位，并通过各种酶和激活的RNA聚合酶的活性促进核酸的迅速复制，转录特殊基因信息而合成特殊蛋白质。减弱染色体DNA－组蛋白的结合，激活基因而增强其模板活性，进而促进RNA转录和蛋白质的合成。　　ER与它的同源配体（主要为雌二醇）结合后引起一系列的受体激活步骤：包括受体与热休克结合蛋白的脱离，大量丝氨酸和酪氨酸残基以及二聚体的磷酸化。激活的

6、受体复合物与HRE序列的回文结构相结合，随后通过ER的AF1和AF2区与其他的转录成分的蛋白－蛋白结构形成激活转录过程。缺乏配体结合区的重组缺失突变能够与HRE相结合而激活其转录，这表明了AF1的基本活性，不过此活性水平比激活的野生型受体要低得多。相比较而言，AF2需要配体的存在来获得转录活性，但其活性程度取决于结合配体的性质［4-6］。由于DNA－AF1结合引起兴奋作用，而三苯氧胺能拮抗雌激素对AF2的作用，三苯氧胺和类似化合物的混合兴奋活性可能部分是由于导致了ER的二聚化作用［7］。有证据表

7、明，不同的激活剂和辅阻遏剂可明显地影响诸如三苯氧胺的混合兴奋剂的反应水平［8，9］。这种复杂的雌激素信号分子途径表明ER的突变和变异在不同组织之间有很大不同，也较难预言。　　二、雌激素受体基因的突变　　这里的突变概念是指ER基因的DNA序列发生了变化，而变异是指在mRNA或蛋白水平上发生的异常改变，并不涉及DNA的编码异常。这样的受体除本身功能降低或丧失外，还有可能与正常受体竞争配体、DNA上的结合部位及转录因子等，从而使细胞对相应激素不产生反应。此外，由于三苯氧胺是借助于与雌激素竞争结合受体发

8、挥作用，所以，也就导致这样的乳腺癌对三苯氧胺的治疗不敏感。实验发现完全性的功能性ER基因丢失会导致雌性鼠的乳头导管发育不全［10］。Mahfoudi等［11］发现在鼠的ER基因538和552位点之间发生的点突变能降低其雌激素依赖性转录活性，但并不明显影响激素或DNA的结合。然而，这些突变却能戏剧性地改变雌激素拮抗剂的药物学效应；在表达这些突变的Hela细胞中，三苯氧胺和纯类固醇性抗雌激素ICI164384都变成了强烈的兴奋剂。也有人在Leu540Gln突变中发现了类似的现象。由于这样突变的受体一