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《dpyd基因多态性对5―fu等氟类药物用药指导的研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
1、DPYD多态性对5-FU等氟类药物用药指导的研究进展氟类药物作为一类抗代谢药物，已广泛应用于各种实体肿瘤的治疗。氟类药物是尿嘧啶的氟代衍生物，包括5-氟尿嘧啶（5-FU）、替加氟、卡莫氟、氟尿苷、脱氧氟尿苷以及卡培他滨（希罗达）等。大约有80%以上的氟类药物在肝脏中经二氢嘧啶脱氢酶（DPD）分解代谢为没有活性的产物二氢氟尿嘧啶（DHFU）;另外约20%可被细胞迅速摄取且沿几种途径迅速代谢转化为活性代谢产物。DPD由DPYD（dihydropymidinedehydrogenase）基因编码，是嗦p定类分解代谢的起始和限速酶，其酶活性的高低
2、直接影响着这些药物在体内的毒性［1］。迄今为止已确定DPYD基因有近40种不同的突变和多态性，其中10余种已有大量临床实验资料及研究文献发表，其中几个主要影响酶活性的基因型：*2A在亚裔为0.15%、高加索人0.9%;*13在亚裔为0、高加索人0.1%;rs67376798在亚裔人群中无确切研究资料，在高加索人中为1.1%。DPYD*9A基因突变在亚裔人群中为3.2%、高加索人中为18.2%、黑人为13.7%。曾有报道DPYD*9A基因突变会引起DPD酶活性下降进而导致5-FU类药毒性增加［2］，但2014年根据最新研究结果［3］，CPI
3、C已将其列为不影响DPD活性的基因型。1DYPD基因多态性现状导致DPD失活的最常见的一处为DPYD的剪切位点突变（IVS14+1G>A,DPYD*2A）,造成外显子14缺失，患者有明显的DPD功能不全，使得氟类药物的合成途径活跃、降解代谢减慢，其活性代谢产物的累积可以导致血液、神经以及消化系统的毒性，这些严重毒副作用有时甚至是致命的［4,5］。有研究者对接受5-FU化疗并且出现WH03-4级毒副作用的患者进行DPD基因型分析发现，其中有24〜28%患者的DPYD基因存在IVS14+1G〉A变异（包括纯合子和杂合子），杂合子时DPD酶活性
4、下降30〜70%，纯合子时则无DPD酶活性［6］。除DPYD*2A之外，DPYD*13［7］和rs67376798［8］也有类似的作用，大量临床资料已确认这两种基因多态性可导致DPD酶活性显著下降或失活，导致氟类药物毒性增强。2DYH）基因多态性指导氟类药物用药美国临床药物基因组学执行委员会（ClinicalPharmacogeneticsImplementationConsortium,CPIC）在2013年更新的氟类药物用药指南中指出：对有DPYD*2A,*13及rs67376798基因杂合子突变的患者使用氟类药物时，起始量应为正常起
5、始量的50%,然后根据患者的情况调整药量;对有DPYD*2A、*13及rs67376798基因纯合子突变的患者，应避免使用氟类药物。见表1。参考文献：[l]LongleyDB，HarkinDP，JohnstonPG.5-fluorouracil：mechanismsofactionandclinicalstrategies[J].NatRevCancer，2003，3:330—338.[2]0fferSM,LeeAM,MattisonLK,FossumC,WegnerNJ,DiasioRB.ADPYDvariant(Y186C)inind
6、ividualsofAfricanancestryisassociatedwithreducedDPDenzymeactivity[J].ClinPharmacolTher,2013，94(1)：158-166.[3]HeYF，WeiW,ZhangX，etal.AnalysisoftheDPYDgeneimplicatedin5-fluorouracilcatabolisminChinesecancerpatients[J].JClinPharmTher,2008，33(3)：307-314.[4]VanKuilenburgAB,VanL
7、entheH，TrompA，etal.Pitfallsinthediagnosisofpatientswithapartialdihydropyrimidinedehydrogenasedeficiency[J].ClinChem,2000,46：9-17.[5]VanKuilenburg,A.B.etal.Heterozygosityforapointmutationinaninvariantsplicedonorsiteofdihydropyrimidinedehydrogenaseandsevere5-uorouracilrelat
8、edtoxicity[J].Eur.J.Cancer,1997,33：2258-2264.[2]RaidaM，SchwabeW,HauslerP，etal.Prevalenceofacommo
