大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物耐药机制的研究进展

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1、大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物耐药机制的研究进展【摘要】自耐药大肠埃希菌被报道以来，大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物的耐药菌株在世界各地引起了广泛感染、传播和流行，由其产生的耐药问题已成为当前全球最重要的耐药问题之一。本文对大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物耐药机制的研究进展作简要综述。【关键词】大肠埃希菌；氟喹诺酮；耐药性　　氟喹诺酮类药物是一类广谱、强效的化学合成药物，临床上已广泛用于各种细菌性感染。但是随着这类药物在临床的大量应用，其耐药菌株呈蔓延趋势，严重影响了其临床疗效及临床应用。大肠埃希菌的耐药机制不断发展，造成日益严重的耐药问题，已成为重

2、要的医院感染病原体之一［1］。现就大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物耐药机制的研究进展作一综述。　　1药物作用靶位的改变　　　　抗生素的杀菌、抑菌作用是与细菌不同部位上的靶位蛋白结合，抑制其功能而生效。而细菌的耐药则可以通过不同方式改变靶位蛋白结构，使抗菌药与其结合力下降或不能结合。DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ是喹诺酮类药物的主要作用靶位。21　　1.1DNA回旋酶　　DNA回旋酶是由2个A亚基和2个B亚基构成的四聚体，分别由gyrA和gyrB基因编码。早在20世纪80年代通过比较敏感菌和自发耐药菌、人工诱变耐药菌的染色体，已经发现了编码旋转酶

3、的基因突变。gyrA和gyrB基因的突变只限于编码一个氨基酸的3个碱基中的1个发生替换。gyrA的突变主要有4个位点，而且集中在较小的区域，将这一基因区段称为氟喹诺酮耐药决定区(quinolonesresistancedeterminingregion，QRDR)，即第199-318个碱基(Ala67Gln106)。已证实QRDR的突变与细菌耐药有直接关系［2，3］。只有氨基酸发生取代的碱基突变才可改变细菌对药物的敏感性。近年来研究发现gyrA的QRDR内氨基酸取代方式、位置、取代位点的多少与E.coli耐药水平有着密切的关系。尤其

4、是gyrA基因改变最常见，其次是gyrB。gyrB基因突变较为单一，目前发现氨基酸的替换只有两个比较集中的位点，即第426和447位，都为单个氨基酸替换。gyrB突变促进gyrA突变耐药性的产生，目前尚无资料表明gyrB突变作为独立的耐喹诺酮类的机制。DelaFuenteCM等［4］研究证实Ser83是gyrA的基本突变点，gyrA基因中密码子83发生突变常常造成大肠埃希菌对喹诺酮类抗菌药物耐药。同时报道一株大肠埃希菌发生双重突变，在密码子83SertoLeu，以及在密码子87AsptoAsn。国内也有相关报道［5］gyrA基因突变，

5、除常见氨基酸改变外，还发现密码子87Asp21toAsn、密码子84AlatoPro。　　1.2拓扑异构酶Ⅳ　　拓扑异构酶Ⅳ是由2个C基因和2个E基因组成的四聚体，分别由parC和parE基因编码。拓扑异构酶ⅣA亚单位和DNA回旋酶A亚单位在NH2-末端有很高的同源性，即gyrA和parC的N末端均有与喹诺酮耐药决定区域QRDR有关的区域，在此区发生氨基酸的替代影响了喹诺酮类药物与酶结合的紧密关系，从而使其耐药性增加。拓扑异构酶Ⅳ只是药物的从属靶位，DNA回旋酶对氟喹诺酮类药物比拓扑异构酶Ⅳ更敏感［6］。蒋萍等［5］通过PCR扩增大肠

6、埃希菌耐药株的gyrAQRDR区和parC基因，进行PCRSSCP分析；同时，PCR扩增marOR基因，在耐药株中随机选取进行测序，检测marOR基因突变情况。发现gyrA和parC基因突变引起大肠埃希菌产生耐药，CheniaHY等［6］报道ParC突变发生在Ser80/Glu84，gyrA基因突变是产生对氟喹诺酮类耐药的主要原因，parC基因突变可引起菌株对氟喹诺酮类药物的高水平耐药。　　2膜通透性屏障及相关基因突变　　21　　大肠埃希菌增加抗生素渗透障碍的主要方式是改变跨膜通道孔蛋白结构性质，使其与抗生素结合力下降，以及减少

7、跨膜通道孔蛋白数量甚至使之消失，从而减少药物在细胞内的积聚。大肠埃希菌外膜上存在多种外膜蛋白(Omp)，主要有OmpA、OmpF、OmpC和蛋白K。其中外膜蛋白F(outermemberproteinF，OmpF)和外膜蛋白C(outermemberproteinC，OmpC)为大肠杆菌的主要外膜蛋白。OmpF和OmpC在大肠杆菌中的表达以协调方式紧密相关，以保持外膜蛋白总量的恒定。当细菌染色体的基因突变引起膜通透性降低影响药物的转运时，细菌即可发生耐药。在耐氟喹诺酮大肠埃希菌的染色体上已发现norB、norC、nfxc、nfxB和c

8、fxB等多个染色体突变基因，携带这些突变基因的耐药株几乎都具有相同的表型Omp的异常，尤其是作为亲水性小分子药物通道的OmpF的减少或缺失，使细菌对氟喹诺酮类药物的摄入减少。OmpC通道缺失的菌株对氟喹诺酮类药物的敏感