《dna损伤与修复》ppt课件

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1、DNA损伤与修复DNADamageandRepair第十五章各种体内外因素所导致的DNA组成与结构的变化称为DNA损伤（DNAdamage）其一，DNA的组成和结构发生永久性改变，即突变a.基因型突变b.表型突变其二，导致DNA失去作为复制和/或转录的模板的功能DNA损伤的后果:生物多样性依赖于：DNA突变DNA修复平衡DNA损伤DNADamage第一节一、多种因素通过不同机制导致DNA损伤（一）体内因素DNA复制错误DNA自身的不稳定性机体代谢过程中产生的活性氧DNA复制错误：在DNA复制过程中，

2、碱基的异构互变、4种dNTP之间浓度的不平衡等均可能引起碱基的错配DNA复制的错配率约1/1010复制错误还表现为片段的缺失或插入。特别是DNA上的短片段重复序列，在真核细胞染色体上广泛分布，导致DNA复制系统工作时可能出现“打滑”现象，使得新生成的DNA上的重复序列拷贝数发生变化。亨廷顿病、脆性X综合征、肌强直性营养不良等。DNA自身的不稳定性：DNA结构自身的不稳定性是DNA自发性损伤中最频繁和最重要的因素。当DNA受热或所处环境的pH值发生改变时，DNA分子上连接碱基和核糖之间的糖苷键可自发发

3、生水解，导致碱基的丢失或脱落，其中以脱嘌呤最为普遍。含有氨基的碱基还可能自发脱氨基反应，转变为另一种碱基，即碱基的转变，如C转变为U，A转变为I（次黄嘌呤）等。（二）体外因素物理因素化学因素生物因素物理因素：电离辐射、紫外线(ultraviolet,UV)常见的二聚体：T-T,C-T,C-C化学因素：自由基导致的DNA损伤碱基类似物导致的DNA损伤碱基修饰剂、烷化剂导致的DNA损伤嵌入性染料导致的DNA损伤化学因素：物理和化学因素对DNA的损伤二、DNA损伤有多种类型碱基脱落碱基结构破坏嘧啶二聚体形

4、成DNA单链或双链断裂DNA交联碱基损伤与糖基破坏：化学毒物可通过对碱基的某些基团进行修饰而改变碱基的性质。由于碱基损伤或糖基破坏，在DNA链上可能形成一些不稳定点，最终可导致DNA链的断裂。碱基之间发生错配：碱基类似物的掺入、碱基修饰剂的作用可改变碱基的性质，导致DNA序列中的错误配对。在正常的DNA复制过程中，存在着一定比例的自发碱基错配。最常见的是组成RNA的尿嘧啶替代胸腺嘧啶掺入到DNA分子中。DNA链发生断裂：电离辐射、化学毒剂、磷酸二酯键的断裂、脱氧戊糖的破坏、碱基的损伤和脱落都是引起D

5、NA断裂的原因。碱基损伤或糖基破坏可引起DNA双螺旋局部变性，形成酶敏感性位点，特异的核酸内切酶能识别并切割这样的部位，造成链断裂。DNA链上被损伤的碱基也可以被另一种特异的DNA-糖基化酶除去，形成无嘌呤嘧啶位点（apurinic-apyrimidinicsite,APsite），或称无碱基位点（abasicsite），这些位点在内切酶等的作用下可形成链断裂。DNA的共价交联：DNA双螺旋链中的一条链上的碱基与另一条链上的碱基以共价键结合，称为DNA链间交联（DNAinterstrandcross

6、-linking）。DNA分子中同一条链中的两个碱基以共价键结合，称为DNA链内交联（DNAintrastrandcross-linking）。DNA分子还可与蛋白质以共价键结合，称为DNA-蛋白质交联（DNAproteincross-linking）。DNA损伤可导致碱基置换缺失插入重排转换颠换DNA分子上的碱基错配称点突变(pointmutation)。自发突变和不少化学诱变都能引起DNA上某一碱基的置换。点突变发生在基因的编码区，可导致氨基酸改变。（一）错配可导致编码氨基酸的改变发生在同型碱基

7、之间，即嘌呤代替另一嘌呤，或嘧啶代替另一嘧啶。1）.转换发生在异型碱基之间，即嘌呤变嘧啶或嘧啶变嘌呤。2）.颠换错配分类镰形红细胞贫血病人Hb(HbS)β亚基N-val·his·leu·thr·pro·val·glu······C肽链CACGTG基因正常成人Hb(HbA)β亚基N-val·his·leu·thr·pro·glu·glu······C肽链CTCGAG基因镰形红细胞贫血病人（二）缺失、插入和框移突变造成蛋白质氨基酸排列顺序发生改变缺失：一个碱基或一段核苷酸链从DNA大分子上消失。插入：原

8、来没有的一个碱基或一段核苷酸链插入到DNA大分子中间。缺失或插入都可导致框移突变。框移突变是指三联体密码的阅读方式改变，造成蛋白质氨基酸排列顺序发生改变。谷酪蛋丝5’……GCAGUACAUGUC……丙缬组缬正常5’……GAGUACAUGUC……缺失C缺失引起框移突变：（三）重组或重排常可引起遗传、肿瘤等疾病DNA分子内较大片段的交换，称为重组或重排。移位的DNA可以在新位点上颠倒方向反置（倒位），也可以在染色体之间发生交换重组。由基因重排引起的两种地中海贫血基因型：D