《DNA的损伤与修复》PPT课件

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1、第六章DNA的损伤与修复ThedamageandrepairofDNADNA双螺旋结构发生的任何改变。主要分为两种：单个碱基的改变双螺旋结构的异常扭曲DNA损伤的概念：DNA存储着生物体赖以生存和繁衍的遗传信息，维护DNA分子的完整性对细胞至关紧要；修复DNA损伤的能力是生物能保持遗传稳定性所在；DNA分子的变化并不是全部都能被修复成原样的，因此生物才会有变异、有进化。DNA损伤修复的重要性5.1DNA损伤的原因5.1.1DNA分子自发性损伤1.DNA复制中的错误碱基配对的错误概率约为10-1_10-2

2、；在DNA聚合酶的校对作用下，错配概率降到10-5_10-6；再经过DNA结合蛋白和其他因素作用下，错配率仍在10-10。（1）碱基的异构互变DNA每种碱基有几种形式，称互变异构体，异构体中原子的位置及原子之间的键有所不同。碱基各自的异构体间可以自发发生变化（烯醇式与酮基间互变）;A=CT=G上述配对发生在DNA复制时，会造成子代DNA序列与亲代DNA不同的错误损伤.同型异构体转换=O-OH同型异构体转换-NH2-NH异构互变造成的复制损伤（2）碱基的脱氨基作用碱基的环外氨基自发脱落，C变为U，A变为次

3、黄嘌呤（H），G变为黄嘌呤（X）。复制时，U与A配对、H和X都与C配对会导致子代DNA序列的错误变化。（3）脱嘌呤与脱嘧啶(碱基丢失)自发水解使嘌呤和嘧啶从DNA链的核糖磷酸骨架上脱落。哺乳类动物细胞，在30ºC下，20h内DNA链自发脱落嘌呤约1000个，嘧啶约500个。（4）活性氧引起的碱基修饰与链断裂细胞呼吸的副产物O2-,H2O2造成DNA损伤，产生一些碱基修饰物（胸腺嘧啶乙二醇、羟甲基尿嘧啶等），还可引起DNA单链断裂等损伤;这些损失的积累可导致老化。2.物理因素引起的DNA损伤（1）紫外线（

4、UV）引起的DNA损伤DNA受到大剂量紫外线（260nm）照射时，同一条链上相邻的嘧啶以共价键连成二聚体；TT,CC,CT之间都可形成二聚体。复制时，此处产生空耗过程，DNA不能复制，细胞不能分裂，导致凋亡。紫外线引起的DNA损伤－－最易形成胸腺嘧啶二聚体（TT）（2）电辐射引起的DNA损伤碱基变化细胞中的水经辐射解离后产生大量OH-自由基，使DNA链上的碱基氧化修饰、形成过氧化物的、导致碱基环的破坏和脱落等。脱氧核糖变化脱氧核糖上的每个碳原子和羟基上的氢都能与OH-反应，导致脱氧核糖分解，最后会引起D

5、NA链断裂。DNA链断裂脱氧核糖破坏或磷酸二酯键断开而导致DNA链断裂。一条链断裂称单链断裂（singlestrandbroken）；DNA双链在同一处或相近处断裂称为双链断裂（doublestrandbroken）胶联（binding）同一条DNA链上或两条DNA链上的碱基间以共价键结合；DNA与蛋白质之间也以共价键相连；组蛋白、染色质中的非组蛋白、调控蛋白、与复制和转录有关的酶都会与DNA以共价键连接。胶联是细胞受电离辐射后在显微镜下看到的染色体畸变的分子基础，会影响细胞的功能和DNA复制。辐射引起

6、DNA分子结构的多种变化（2）烷基剂对DNA的损伤（1）碱基类似物、修饰剂对DNA的损伤（3）嵌合剂对DNA的损伤。3.化学因素引起的DNA损伤(1)碱基类似物对DNA的损伤某些化学物质和正常的碱基在结构上类似，有时会替代正常碱基而掺入DNA分子，一旦这些碱基类似物进人DNA后，由于它们的配对能力不同于正常碱基，便引起DNA复制过程中其对应位置上插入不正确碱基。例如5-溴尿嘧啶（BU）和5-溴脱氧尿嘧啶（BrdU）是T结构类似物。细菌在含BU的培养基中培养时，部分DNA中的T被BU取代，BU有两种互变异

7、构体，一种是酮式结构（第6位上有一个酮基），它可以代替T而掺入DNA，并与A配对；当BU发生互变异构成为烯醇式（第6位上是一个羟基）后，就容易和G配对。通常以酮式存在，有时也以烯醇式存在。当BU先以酮式掺入DNA，继而又变成烯醇式时，进一步复制使DNA中A-T对变成G-C对。同样道理也引起G-C向A-T的转换，BU可以使细菌的突变率提高近万倍。除BU外，还有5-溴脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、5-氯尿嘧啶及它们的脱氧核苷。另一种被广泛应用的碱基类似物是2-氨基嘌呤（2-AP），是一种腺嘌呤A类似物，可和胸腺嘧

8、啶T配对。可再和胞嘧啶C配对，产生A-T、G-C的转换，或2-AP以和胞嘧啶C配对形式进入DNA后再和胸腺嘧啶T配对后产生G-C、A-T的转换。(2)烷化剂引起的DNA损伤（特异性错配）某些诱变剂不掺入DNA，而通过改变碱基的结构从而引起特异性错配，如烷化剂（是一类亲电子的化合物，具有一个或多个活性烷基）。它们的诱变作用是使DNA中的碱基烷化。活性烷基不稳定，能转移到其他分子的电子密度较高的位置上，并置换其中的氢原子，使其成为不稳定的物质。