药物设计的生命科学基础-1生物靶点

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1、第一章　药物设计的生命科学基础第一节　药物作用的生物靶点根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，即非特异性结构药物（StructurallyNonspecificDrug）和特异性结构药物（StructurallySpecificDrug）。非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物的理化性质的影响。如全身麻醉药（气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等），其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合，这包括二者在立体空间上互补；在电荷分布上相匹配，通过各

2、种键力的作用使二者相互结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。生物靶点的定义和种类能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现通称为药物作用的生物靶点。这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。NatureBiotechnology,2001已知治疗性药物靶点的分类发现药物新靶点是产生“重磅炸弹”式创新药物的源头候选物先导物化合物筛选I期试验II期试验III期试验化合物创新药物体系新药药物靶点药物靶点:药物作用的靶分子1.以受体为靶点受体（receptor）是

3、一种能够识别和选择性结合某种配体（ligand）（信号分子）的大分子物质，多为糖蛋白。一般至少包括两个功能区域，与配体结合的区域和产生效应的区域。当受体与配体结合后，构象改变而产生活性，启动一系列过程，最终表现为生物学效应。受体的分类细胞表面受体（surfacereceptor）:主要是同大的信号分子或小的亲水性的信号分子作用离子通道偶联受体（ion-channellinkedreceptor）：如烟碱样乙酰胆碱受体G-蛋白偶联受体（G-proteinlinkedreceptor）：如M-乙酰胆碱受体、肾上腺素受体酶联受体（enzyme-linked

4、receptor）：包括缺少细胞内催化活性的酶联受体和具有细胞内催化活性的酶联受体细胞内受体（intracellularreceptor）：主要是同脂溶性的小信号分子作用细胞浆受体：如肾上腺皮质激素受体、性激素受体细胞核受体：如甲状腺素受体细胞内受体细胞内受体通常有两个不同的结构域，一个是与DNA结合的结构域，另一个是激活基因转录的N端结构域。此外有两个结合位点，一个是与配体结合的位点，位于C末端，另一个是与抑制蛋白结合的位点。在没有与配体结合时，则由抑制蛋白抑制了受体与DNA的结合，若是有相应的配体，则释放出抑制蛋白。糖皮质激素受体激活（a）类固醇

5、激素通过扩散穿过细胞质膜；（b）激素分子与胞质溶胶中的受体结合；（c）抑制蛋白与受体脱离，露出与DNA结合和激活基因转录的位点；（d）被激活的复合物进入细胞核；（e）与DNA增强子区结合；（f）促进受激素调节的基因转录。细胞表面受体三种类型的细胞表面受体受体的功能识别特异的信号物质--配体，识别的表现在于两者结合。把识别和接受的信号准确无误的放大并传递到细胞内部，启动一系列胞内生化反应，最后导致特定的细胞反应。使得胞间信号转换为胞内信号。受体的主要特征受体与配体结合的特异性高度的亲和力配体与受体结合的饱和性靶组织特异性结合可逆性以受体为靶点药物与受体

6、结合才能产生药效。理想的药物必须具有高度的选择性和特异性。选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。常见与受体有关的药物现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂。例如，治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦，中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，a-受体激动剂阿芬他尼等。近年来，受体的亚型及新受体不断被发现和克隆表达，有关它们的生化、生理、药理性质也相继被阐明，为新药的设计和研究提供了更准

7、确的靶点和理论基础和降低药物毒副作用作出了很大的贡献。现已知道，肾上腺能受体有α1、α2、βl、β2、β3亚型，多巴胺受体有Dl、D2、D3、D4、D5亚型，阿片受体有μ、δ、κ、ε、σ亚型等。2.以酶为靶点酶（enzyme）是由活体细胞合成分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。酶的分类根据酶在细胞的位置细胞表面酶/胞外酶：如羟甲戊二酰辅酶A还原酶、血管紧张素转化酶、NO合成酶、乙酰胆碱酯酶胞内酶：如DNA聚合酶、半胱天冬酶酶的分类根据酶催化反应的类型氧化还原酶：如单胺氧化酶、细胞色素酶水解酶：如淀粉酶、蛋白酶转移酶：如法尼基转移酶、磷酸化酶异

8、构酶：如前列腺素异构酶裂解酶：如碳酸酐酶、醛缩酶合成酶：如谷氨酰胺合成酶、谷胱甘肽合成酶酶的活性中心酶的抑制